描述 |
Pan-RAS-IN-1是一种pan-Ras抑制剂,破坏Ras蛋白及其作用子的相互作用。
|
相关类别 |
|
体外研究 |
Pan-RAS-IN-1与KRasG12D-GppNHp结合,亲和力小于20μM。 Pan-RAS-IN-1与Ras蛋白结合并在部分依赖于Ras蛋白表达的细胞中表现出致死性。 pan-RAS-IN-1的效力与5倍浓度范围内对突变同种型的依赖程度相关。在某些浓度下,pan-RAS-IN-1是细胞抑制剂,可能是由于泛RAS抑制。在原代T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞中评估Pan-RAS-IN-1。观察到选择性致死率,突变NRAS细胞在5μM处理后仅保留20%-40%的活力[1]。
|
体内研究 |
Pan-RAS-IN-1施用导致在治疗15天内抑制肿瘤生长。与媒介物处理的小鼠相比,Pan-RAS-IN-1处理的小鼠表现出降低的肿瘤pERK水平。还观察到裂解的胱天蛋白酶-3的适度增加,表明在该模型中,pan-RAS-IN-1具有诱导胱天蛋白酶活化的能力[1]。
|
细胞实验 |
对于384孔癌细胞活力测定,将细胞用胰蛋白酶消化,计数,并以1,000个细胞/孔接种到384孔板中。 16小时后,将pan-RAS-IN-1(来自DMSO中的10mM原液)以384孔聚丙烯板中的8点或16点稀释系列排列。将化合物溶液以1:5稀释度转移到测定板中。 48小时后,加入50%Alamar蓝溶液至终浓度为10%Alamar蓝。孵育6小时后,荧光强度测定为535和590 nm [1]。
|
动物实验 |
小鼠:小鼠肿瘤异种移植物口服180mg / kg pan-RAS-IN-1(12mg / mL,10%DMSO,pH4),载体口服,或通过腹膜内注射和静脉内注射30mg /组合kg(4mg / mL,5%DMSO的HBSS,pH4)。超过14天,小鼠接受总共10剂pan-RAS-IN-1或载体口服,或6次ip注射和4次iv注射。肿瘤大小每2天通过电子卡尺测量并计算[1]。
|
参考文献 |
[1]. Welsch ME, et al. Multivalent Small-Molecule Pan-RAS Inhibitors. Cell. 2017 Feb 23;168(5):878-889.e29.
|