替拉那韦

更新时间:2024-01-05 18:13:06

替拉那韦结构式
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常用名 替拉那韦 英文名 Tipranavir
CAS号 174484-41-4 分子量 602.66400
密度 1.313g/cm3 沸点 680ºC at 760mmHg
分子式 C31H33F3N2O5S 熔点 86-89ºC
MSDS N/A 闪点 365.1ºC

 替拉那韦用途


Tipranavir 有效抑制 HIV-1 蛋白酶 酶活性和二聚化,对抗多种蛋白酶抑制剂(PI)的HIV-1分离株具有有效的活性,IC50 为 66-410 nM。

 替拉那韦名称

中文名 替拉那韦
英文名 tipranavir
中文别名 N-[3-[(1R)-1-[(6R)-2-羟基-4-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺
英文别名 更多

 替拉那韦生物活性

描述 Tipranavir 有效抑制 HIV-1 蛋白酶 酶活性和二聚化,对抗多种蛋白酶抑制剂(PI)的HIV-1分离株具有有效的活性,IC50 为 66-410 nM。
相关类别
靶点

IC50: 66-410 nM (HIV-1 isolates)[1]

体外研究 替加拉那(TPV)抑制HIV-1蛋白酶的酶活性,阻断蛋白酶亚基的二聚化,并对广谱的野生型和多PI抗性HIV-1变体发挥强效活性。当选择11种多PI抗性(但TPV敏感)临床分离株(HIV11MIX)(包括HIVB和HIVC)混合使用替拉那韦时,HIV11MIX迅速(通过10代[HIV11MIXP10])获得高水平的替加那韦抗性和在高浓度的Tipranavir复制。 cHIVBI54V和cHIVBI54V/V82T对TPV具有显着抗性,IC50分别为2.9和3.2μM,分别比IC50对cHIVB增加11倍和12倍[1]。
体内研究 替拉那韦(TPV)每日口服两次,必须与低剂量利托那韦(RTV)联合使用以提高替拉那韦的生物利用度。在Tipranavir/r-共处理的小鼠中,肝脏,脾脏和眼睛中的Tipranavir丰度显着高于仅用Tipranavir治疗的小鼠。替拉那韦代谢物在Tipranavir单独组中的血清和肝脏中占31%和38%。在Tipranavir和Tipranavir(TPV/r)-处理的小鼠中,在血清和肝脏中仅检测到1%和2%的代谢物。向Sprague-Dawley大鼠施用单剂量的[14 C] Tipranavir,共同给予RTV。粪便中最丰富的代谢物是氧化代谢物。在尿液中,没有发现单一代谢物显着存在[2]。
激酶实验 将11种高度多PI抗性的HIV-1分离物中的每一种的30%组织培养感染剂量(TCID50)混合并在相同数量的PHA-PBMC(5×105)和MT-4细胞的混合物中繁殖。 (5×105),试图使它们适应MT-4细胞中的复制。在共培养的第7天(PHA-PBMC和MT-4细胞)收获无细胞上清液,并且病毒(称为HIV11MIXP0,其中P0代表第0代)在新鲜MT-4细胞中进一步繁殖用于选择实验。在第一次传代时,将MT-4细胞(5×105)暴露于混合病毒的培养上清液或每种感染性分子HIV-1克隆的500TCID50s,并在Tipranavir存在下以0.1至0.4μM的初始浓度培养。在每次传代的最后一天(大约第7天),收获1mL无细胞上清液,并在浓度增加的药物存在下转移到新鲜未感染的MT-4细胞培养物中,用于下一轮培养。 。在该轮培养中,使用三种药物浓度(与先前浓度相比增加1倍,2倍和3倍)。当通过大量Gag蛋白产生(大于200ng / mL)证实培养物中HIV-1的复制时,三种浓度中的最高药物浓度用于继续选择(用于下一轮培养)。重复使用该方案直至药物浓度达到目标浓度。从感染细胞的裂解物中获得的前病毒DNA样品进行核苷酸测序[1]。
动物实验 小鼠[2]将所有小鼠(2-4个月大)维持在标准的12小时黑暗和12小时光照循环中,随意提供水和食物。对于代谢组学分析,通过球形管饲针施用替拉那韦(40mg / kg),并将小鼠圈养在分开的代谢笼中18小时。收集尿液和粪便样品并储存在-20℃下用于进一步分析。对于组织分布和抑制研究,使用三组小鼠并用替拉那韦(100mg / kg),RTV(40mg / kg)和替拉那韦/ r(100mg / kg替拉那韦和40mg / kg RTV)口服治疗。 ), 分别。处理后30分钟收集包括肝,脑,肺,肾,脾和眼的组织,并在-20℃下储存用于进一步分析。
参考文献

[1]. Aoki M, et al. Loss of the protease dimerization inhibition activity of tipranavir (TPV) and its association with the acquisition of resistance to TPV by HIV-1. J Virol. 2012 Dec;86(24):13384-96.

[2]. Li F, et al. Metabolism-mediated drug interactions associated with ritonavir-boosted tipranavir in mice. Drug Metab Dispos. 2010 May;38(5):871-8.

 替拉那韦物理化学性质

密度 1.313g/cm3
沸点 680ºC at 760mmHg
熔点 86-89ºC
分子式 C31H33F3N2O5S
分子量 602.66400
闪点 365.1ºC
精确质量 602.20600
PSA 113.97000
LogP 8.47930
外观性状 白色固体
蒸汽压 0mmHg at 25°C
折射率 1.579
储存条件 2-8℃

 替拉那韦合成线路

 替拉那韦英文别名

Aptivus
2o4l
Tipranavir
1d4y
UNII-ZZT404XD09
N-[3-[(1R)-1-[(2R)-4-hydroxy-6-oxo-2-(2-phenylethyl)-2-propyl-3H-pyran-5-yl]propyl]phenyl]-5-(trifluoromethyl)pyridine-2-sulfonamide
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