| 描述 |
ONO-7475 是一种有效的、选择性的、具有口服活性的新型 Axl/Mer 抑制剂,IC50 值分别为 0.7 nM 和 1.0 nM。ONO-7475 使 AXL 过表达的 EGFR 突变型 NSCLC 细胞对 EGFR-TKIs 敏感,抑制耐药细胞的产生和耐药性的维持。ONO-7475 联合 Osimertinib (HY-15772) 为 EGFR 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 的研究提供了一个光明的前景。
|
| 相关类别 |
|
| 靶点 |
IC50: 0.7 nM (AXL)[1] IC50: 1.0 nM (MER tyrosine kinase)[2]
|
| 体外研究 |
ONO-7475在离体MSA和ACD细胞酪氨酸激酶检测中对重组人AXL的IC50分别为0.414nm和0.7nm。在基于细胞的酪氨酸激酶分析中,它对AXL、MER、TYRO3、TRKB、PDGFRα、TRKA和FLT3的活性具有抑制作用,IC50值分别为0.7nm、1.0nm、8.7nm、15.8nm、28.9nm、35.7nm和147nm[2]。ONO-7475(0.0001μM-1μM；72小时)增加了对欧西米替尼和达康替尼的敏感性,降低了高AXL表达的PC-9和HCC4011细胞的活力,而不是低AXL表达的HCC827细胞的活力。此外,ONO-7475对表达高水平AXL的PC-9、PC-9KGR、HCC4011和H1975细胞株的活力有增强作用。但它对AXL水平较低的细胞系HCC827、HCC4006和H3255的存活率影响不大[1]。ONO-7475(1μM；4或48小时)与奥西米替尼合用显著抑制AXL、AKT和p70S6K的磷酸化,与单独用奥西米替尼处理高AXL表达细胞株4小时相比。与单独用西米替尼治疗相比,它与西米替尼联合使用可增加PC-9和HCC4011细胞中的PARP裂解率[1]。细胞活力测定[1]细胞系：高AXL表达细胞：PC-9、HCC4011、H1975、PC-9KGR细胞低AXL表达细胞：HCC827、HCC4006、H3255细胞浓度：0.0001μM；0.001μM；0.01μM；0.1μM；1μM孵育时间：72小时结果：提高了AXL高水平细胞对奥西米替尼的敏感性和疗效。Western Blot分析[1]细胞系：PC-9,HCC4011细胞浓度：1μM孵育时间：4或48小时结果：4小时时p-AXL、AKT和p70S6K表达增加,与欧西米替尼联合应用48小时时p-PARP表达增加。
|
| 体内研究 |
单用ONO-7475(口服；10mg/kg或与5mg/kg西米替尼联合；29天)对肿瘤生长影响不大。另外,单独使用奥西米替尼可使肿瘤在一周内消退,但肿瘤在三周内复发。初期联合治疗导致肿瘤消退,肿瘤大小维持4周。在这些治疗过程中,没有观察到明显的不良反应,包括体重减轻[1]。动物模型：采用高AXL表达PC-9KGR细胞的小鼠CDX模型(外显子19缺失,外显子21-T790M EGFR突变)[1]剂量：10mg/kg；每日1次；19天给药：口服灌胃结果：单用效果甚微,但联合治疗明显减少肿瘤体积,无复发。
|
| 参考文献 |
[1]. Okura N, et al. ONO-7475, a Novel AXL Inhibitor, Suppresses the Adaptive Resistance to Initial EGFR-TKI Treatment in EGFR-Mutated Non-Small Lung Cancer.Clin Cancer Res. 2020 Jan 17. [2]. Ruvolo PP, et al. Anexelekto/MER tyrosine kinase inhibitor ONO-7475 arrests growth and kills FMS-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication mutant acute myeloid leukemia cells by diverse mechanisms.Haematologica. 2017 Dec;102(12):2048-2057.
|
