| 描述 |
MK-5108是高效和特异性的Aurora-A激酶抑制剂,IC50值为0.064 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Aurora A:64 pM (IC50)
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| 体外研究 |
MK-5108以ATP竞争性方式抑制Aurora-A活性,IC50值为0.064nM。它显示出对其他家族激酶Aurora-B(220倍)和Aurora-C(190倍)的强大选择性。与其他蛋白激酶相比,MK-5108对Aurora-A也具有高选择性。 MK-5108抑制14种细胞系的生长,IC50值在0.16和6.4μM之间[1]。
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| 体内研究 |
15和30mg/kg的MK-5108处理导致HCT116肿瘤模型中显着的肿瘤生长抑制。 MK-5108在两种剂量下均具有良好的耐受性,体重降低最小。 MK-5108在携带SW48肿瘤的裸鼠中也表现出显着的抗肿瘤活性。 15和45mg/kg的MK-5108引起剂量依赖性肿瘤生长抑制,在第10天％T/C分别为35％和7％,在第27天分别为58％和32％。 MK-5108在裸鼠中耐受良好,没有体重减轻和对血细胞的中等作用[1]。
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| 激酶实验 |
Aurora-A测定反应在20μMATP，25μMTetra-Kemptide，每孔1.0μCi[γ-33P] -ATP，每孔0.1 ng Aurora-A，50 mmol / L Tris-HCl存在下进行（ pH7.4），15mmol / L Mg（OAc）2和0.2mmol / L EDTA，30℃，40分钟。为了研究MK-5108对Aurora-A的抑制模式，在不同浓度的ATP存在下测定MK-5108的IC 50值。然后，将IC50值绘制为ATP浓度的函数，以分析ATP浓度对MK-5108的IC50值的影响[1]。
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| 细胞实验 |
将细胞接种在96孔板中，然后孵育过夜。加入含有MK-5108，多西紫杉醇或DMSO对照的培养基并孵育72小时。然后使用SpectraMax Plus384酶标仪通过WST-8比色测定法测量细胞群密度。产生浓度响应曲线以使MK-5108-和多西紫杉醇处理的样品中的细胞群密度相对于DMSO处理的对照减少。生长抑制IC50值由这些曲线确定[1]。
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| 动物实验 |
大鼠：8天后，将MK-5108悬浮于0.5％甲基纤维素/0.24% SDS中，每天口服给药两次，持续14天。将SW48细胞悬浮于50％基质胶/ 50％PBS中，并将sc移植到裸鼠的侧腹中。 7天后，将MK-5108悬浮于0.5％甲基纤维素/0.24% SDS中，每天口服给药2次，每次2周，持续3周。在HeLa-luc和ES-2双侧翼异种移植模型中，将HeLa-luc或ES-2细胞悬浮于50％基质胶和50％PBS中，并将sc移植到裸鼠的右侧或左侧胁腹中。 8天后，静脉注射载体（5％乙醇 - 盐水）或7.5mg / kg多西紫杉醇，在多西紫杉醇注射后24小时，每天两次口服给予MK-5108，持续2天。每个肿瘤的体积由肿瘤直径确定[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Shimomura T, et al. MK-5108, a highly selective Aurora-A kinase inhibitor, shows antitumor activity alone and in combination with docetaxel. Mol Cancer Ther. 2010 Jan;9(1):157-66.
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