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中文名 N-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-b]吡嗪-6-胺
英文名 N-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl]-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine
英文别名 N-[(1-Methyl-4-piperidinyl)methyl]-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine
SGI 1776
SGI-1776,SGI1776
Imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine, N-[(1-methyl-4-piperidinyl)methyl]-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-
N-((1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-3-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine
SGI-1776 free base
N-[(1-Methyl-4-piperidinyl)methyl]-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine
SGI-1776
描述 SGI-1776 是一种 Pim 抑制剂,抑制 Pim-1,Pim-2 和 Pim-3 的活性,IC50 值分别为 7 nM,363 nM 和 69 nM。
相关类别
靶点

Ki: 7 nM (Pim-1), 363 nM (Pim-2), 69 nM (Pim-3)[4]

体外研究 SGI-1776(2.5,5μM)抑制SACC细胞中的Pim-1蛋白表达和Pim-1激酶活性。 SGI-1776(2.5,5μM)导致细胞周期停滞并减少SACC-83和SACC-LM细胞中的细胞增殖。 SGI-1776(5μM)抑制SACC-83和SACC-LM细胞中的细胞迁移和侵袭。 SGI-1776(0,2.5或5μM)通过Caspase-3激活诱导细胞凋亡[1]。 SGI-1776(5μM)对脂质积累和TG合成均发挥抑制作用而不影响脂肪细胞的数量。 SGI-1776(5μM)抑制脂肪生成,特别是在分化的早期阶段。 SGI-1776(5μM)降低脂肪细胞分化过程中C/EBP-α和PPAR-γ的表达以及STAT-3的磷酸化水平,并在脂肪细胞分化过程中下调FAS,瘦素和RANTES的蛋白和/或mRNA表达。 [2]。 SGI-1776以剂量依赖方式显示出对HO-8910细胞的显着活性,IC50为(5.2±0.6)μM,SGI-1776的抑制作用在体外从1.25μM急剧增加至20μM。 SGI-1776以剂量依赖性方式抑制HO-8910细胞的迁移和侵袭,抑制迁移和侵袭速率为5μM。 SGI-1776(2.5,5和10μM)以剂量依赖性方式降低HO-8910细胞的Pim-1激酶活性。此外,SGI-1776对Pim-1表达的下调显着抑制细胞活力,阻止细胞进入G1期,并抑制迁移和侵袭[3]。
体内研究 SGI-1776(75,200mg/kg,po)在MV-4-11异种移植物中以剂量依赖性方式显示出有效和持续的抗肿瘤活性[4]。
激酶实验 收获SGI-1776暴露后0μM,2.5μM和5μM组的SACC-83和SACC-LM细胞。将6个SACC细胞样品在激酶缓冲液中稀释并移液到孔中,所述孔预涂有对应于重组p21waf1的底物。它含有可被Pim-1有效磷酸化的苏氨酸残基。在进行该程序后,在450 / 540nm的双波长下通过分光光度法定量测量每个孔中的吸光度。它反映了6组SACC细胞中Pim-1活性的相对量。
细胞实验 将细胞以5000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。温育24小时后,向每个孔中加入不同浓度的SGI-1776(0.625,1.25,2.5,5,10,20,40μM)并培养48小时。除去培养基,然后与5mg / L MTT一起温育4小时。接下来,离心后除去上清液。最后,加入100μLDMSO,通过酶标记仪测量570nm波长(A570)的吸光度。相对细胞增殖抑制率(IR)=(实验组的1-平均A570 /对照组的平均A570)×100%。
动物实验 动物室环境和光周期的条件是20-25℃,40%-70%湿度和12小时光照/ 12小时黑暗循环。每只小鼠在右侧皮下接种MV-4-11肿瘤细胞(5×106)。当肿瘤大小达到80-150 mm3时,治疗开始。根据肿瘤大小将小鼠随机分为治疗组;使用卡尺在2维中测量肿瘤大小,并且使用以下公式以mm 3表示体积:V = 0.5 a×b2其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。预处理随机化确保每组具有大致相同的平均肿瘤大小。用载体(5%右旋糖),SGI-1776或阿糖胞苷(ara-C)处理小鼠。 SGI-1776和ara-C以5%葡萄糖配制。 SGI-1776通过口服强饲法(PO)以每日×5 /周或每周两次的方案施用; ara-C通过腹膜内注射3次/周给药,连续3周。当测量的肿瘤大小大于3000mm 3或当它们失去≥20%的初始体重时,对动物实施安乐死;如果体重减轻≥15%,则首先停止治疗直至小鼠恢复体重。即使停止治疗,当体重减轻仍然≥20%时,对小鼠实施安乐死。 T / C值(以%表示)是抗肿瘤效力的指示,其中T和C分别是给定日的治疗组和对照组的平均肿瘤体积。使用ANOVA检验分析比较组的平均肿瘤大小之间的差异,其中P≤0.05被认为是统计学上显着的。
参考文献

[1]. Hou X, et al. Biochemical changes of salivary gland adenoid cystic carcinoma cells induced by SGI-1776. Exp Cell Res. 2017 Mar 15;352(2):403-411.

[2]. Park YK, et al. The novel anti-adipogenic effect and mechanisms of action of SGI-1776, a Pim-specific inhibitor, in 3T3-L1 adipocytes. Int J Mol Med. 2016 Jan;37(1):157-64

[3]. Xie J, et al. SGI-1776, an imidazo pyridazine compound, inhibits the proliferation of ovarian cancer cells by inactivating Pim-1. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2014 Jul;39(7):649-57

[4]. Chen LS, et al. Mechanisms of cytotoxicity to Pim kinase inhibitor, SGI-1776, in acute myeloid leukemia. Blood, 2011, 118(3), 693-702.

密度 1.4±0.1 g/cm3
分子式 C20H22F3N5O
分子量 405.417
精确质量 405.177643
PSA 57.92000
LogP 3.36
折射率 1.613
储存条件 室温,干燥,密封
危害码 (欧洲) Xi

~49%

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文献:SUPERGEN, INC. Patent: WO2008/58126 A2, 2008 ; Location in patent: Page/Page column 54-55 ;
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