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中文名 N-3-吡啶-4-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶]氧基]苯基]甲基]-1-哌啶羧酰胺
英文名 Torin-1
英文别名 Torin 1
Benzo[h]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one, 1-[4-[4-(1-oxopropyl)-1-piperazinyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-9-(3-quinolinyl)-
1-(4-(4-propionylpiperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-9-(quinolin-3-yl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one
1-[4-(4-propanoylpiperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-9-quinolin-3-ylbenzo[h][1,6]naphthyridin-2-one
1-[4-(4-Propionyl-1-piperazinyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-9-(3-quinolinyl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one
Torin1
描述 Torin 1 是一种有效的 mTOR 抑制剂,IC50 为 3 nM。Torin 1 抑制 mTORC1/2 复合物,IC50 值在 2 和 10 nM 之间。
相关类别
靶点

mTORC1:2-10 nM (IC50)

mTORC2:2-10 nM (IC50)

mTOR:3 nM (IC50)

DNA-PK:1 μM (IC50)

PI3K-α:1.8 μM (IC50)

ATM:0.6 μM (IC50)

hVps34:3 μM (IC50)

Autophagy

体外研究 Torin1(250 nM)完全抑制增殖并导致G1/S细胞周期停滞,并且在野生型MEF中比50nM雷帕霉素更大程度地降低细胞大小[1]。 Torin1在mTOR和PI3Kis之间的选择性超过800倍,并且相对于其他PIKK家族激酶具有非常高的选择性,但DNA-PK除外[2]。
体内研究 Torin1(20mg/kg,ip)在U87MG异种移植模型中是有效的,并且对肿瘤和外周组织中mTOR的下游效应物表现出良好的药效学抑制[2]。
激酶实验 为了产生可溶性mTORC1,产生HEK-293T细胞系,其使用水疱性口炎病毒G-假型MSCV逆转录病毒稳定表达N末端FLAG标记的Raptor。对于mTORC2,产生HeLa细胞,其稳定表达N末端FLAG标记的Protor-1。通过在50mM HEPES,pH7.4,10mM焦磷酸钠,10mMβ-甘油磷酸钠,100mM NaCl,2mM EDTA,0.3%CHAPS中裂解细胞来纯化两种复合物。将细胞在4℃下裂解30分钟,并通过在13,000rpm下微量离心10分钟除去不溶性级分。将上清液与FLAG-M2单克隆抗体 - 琼脂糖一起温育1小时,然后用裂解缓冲液洗涤三次,用含有终浓度0.5mol / L NaCl的裂解缓冲液洗涤一次。用50mM HEPES,pH 7.4,100mM NaCl中的100μg/ mL 3×FLAG肽洗脱纯化的mTORC1。可以将洗脱液等分并储存在-80℃。激酶测定在30°C下进行20分钟,最终体积为20μL,由激酶缓冲液(25 mM HEPES,pH 7.4,50 mM KCl,10 mM MgCl2,500μMATP)和150 ng无活性S6K1组成或Akt1作为底物。加入80μL样品缓冲液终止反应,煮沸5分钟。随后通过SDS-PAGE和免疫印迹分析样品。
细胞实验 在第0天,将96孔板接种每孔500个细胞并生长过夜。在第1天,用合适的化合物处理细胞,随后在第3-5天进行分析。为了分析,将板在室温下孵育60分钟;向每个孔中加入50μLCellTiter-Glo试剂,并将平板在轨道振荡器上混合12分钟。在标准板发光计上量化发光。
动物实验 对于药效学实验,首先将torin 1粉末以25mg / mL溶解在100%N-甲基-2-吡咯烷酮中,然后在注射前用无菌50%PEG400以1:4稀释。在药物治疗之前,将6周龄雄性C57BL / 6小鼠禁食过夜。通过IP注射用载体(10小时)或26小鼠(20mg / kg,2小时,6小时或10小时)处理小鼠,然后在处死前1小时再处理(CO 2窒息)。收集组织并在干冰上冷冻。将冷冻组织在冰上解冻,并在组织裂解缓冲液(50mM HEPES,pH 7.4,40mM NaCl,2mM EDTA,1.5mM原钒酸钠,50mM氟化钠,10mM焦磷酸钠,10mM钠β)中超声处理裂解。 - 甘油磷酸盐,0.1%SDS,1.0%脱氧胆酸钠和1.0%Triton,补充有蛋白酶抑制剂混合物片剂)。使用Bradford测定法测量澄清裂解物的浓度,随后通过蛋白质含量标准化样品并通过SDS-PAGE和免疫印迹分析。
参考文献

[1]. Thoreen CC, et al, An ATP-competitive mammalian target of rapamycin inhibitor reveals rapamycin-resistant functions of mTORC1. J Biol Chem, 2009, 284(12), 8023-8032.

[2]. Liu Q, et al. Discovery of 1-(4-(4-propionylpiperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-9-(quinolin-3-yl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one as a highly potent, selective mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor for the treatment of cancer. J Med Chem. 2010 Oct 14;53(19):7146-55.

[3]. Bi C, et al. Inhibition of 4EBP phosphorylation mediates the cytotoxic effect of mechanistic target of rapamycin kinase inhibitors in aggressive B-cell lymphomas. Haematologica. 2017 Apr;102(4):755-764.

[4]. Brandt M, et al. mTORC1 Inactivation Promotes Colitis-Induced Colorectal Cancer but Protects from APC Loss-Dependent Tumorigenesis. Cell Metab. 2018 Jan 9;27(1):118-135.e8.

密度 1.4±0.1 g/cm3
沸点 817.2±65.0 °C at 760 mmHg
分子式 C35H28F3N5O2
分子量 607.624
闪点 448.0±34.3 °C
精确质量 607.219482
PSA 71.33000
LogP 5.26
外观性状 light yellow solid
蒸汽压 0.0±2.9 mmHg at 25°C
折射率 1.663
储存条件 -20℃
安全声明 (欧洲) 24/25
海关编码 29334900