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中文名 2-氯对二甲苯
英文名 (R)-N-(2,3-Dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)benzamide
中文别名 N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺
英文别名 N-[(2R)-2,3-dihydroxyproposy]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-benzamide
Benzamide, N-[(2R)-2,3-dihydroxypropoxy]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-
(R)-N-(2,3-Dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)benzamide
PD 0325901
N-[(R)-2,3 -Dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide
N-[(2R)-2,3-Dihydroxypropoxy]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-benzamide
N-[(2R)-2,3-Dihydroxypropoxy]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]benzamide
(R)-N-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)benzamide
PD0325901
描述 PD0325901是选择性,可渗透细胞的 MEK 抑制剂, IC50为0.33 nM。
相关类别
靶点

MEK1:0.33 nM (IC50)

Autophagy

体外研究 PF0325901显示出更高的渗透性,并且应该能够实现比CI-1040更高的全身暴露[1]。 PD0325901对于纯化的MEK具有极好的特异性和高效性,显示出针对活化的MEK1和MEK2的1nM的Kiapp。就其对ERK1和ERK2的磷酸化的细胞作用而言,PD0325901的效力比CI-1040大约高500倍,显示亚纳摩尔活性。 PD0325901可防止黑素瘤细胞系的生长。 PD0325901抑制TPC-1细胞和K2细胞的生长,GC50分别为11 nM和6.3 nM。 PD0325901显着阻止具有极低浓度(10nM)的BRAF突变的PTC细胞的生长,并且仅在相同浓度下适度增加携带RET/PTC1重排的PTC细胞的生长。 PD0325901有效抑制多个PTC细胞系中ERK1/2的磷酸化[2]。
体内研究 PD0325901(25mg/kg,po)在给药后24小时抑制ERK的磷酸化超过50%。产生70%完全肿瘤反应(C26模型)所需的剂量为25mg/kg /天,而PD0325901和CI-1040分别为900mg/kg /天。已经证明PD 0325901的抗癌活性用于广谱的人肿瘤异种移植物。在小鼠中处理PD0325901(20-25mg/kg /天,po),显示没有接种具有BRAF突变的PTC细胞的肿瘤生长。对于具有RET/PTC1重排的PTC,与对照相比,原位肿瘤的平均肿瘤体积减少了58%。携带BRAF突变的PTC细胞对PD0325901的敏感性高于携带RET/PTC1重排的PTC细胞[2]。
激酶实验 在含有p44MAP激酶(GST-MAPK)的谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白和含有p45MEK(GST-MEK)的谷胱甘肽S-转移酶蛋白的存在下测定32P掺入髓鞘碱性蛋白(MBP)。该测定溶液含有20mM HEPES,pH 7.4,10mM MgCl 2,1mM MnCl 2,1mM EGTA,50mM [γ-32P] ATP,10mg GST-MEK,0.5mg GST-MAPK和40mg MBP。体积为100毫升。 20分钟后,通过加入三氯乙酸终止反应,并通过GF / C过滤垫过滤。保留在过滤垫上的32P使用1205 Betaplate测定。在各种剂量范围评估PD0325901以确定剂量反应曲线。
细胞实验 将PTC细胞(1×104)接种在含有1mL培养基的24孔板中,在37℃培养箱中培养4天。在第0天将不同浓度的MEK抑制剂PD0325901一式三份加入细胞中。在第2天将溶于0.8%NaCl溶液中的5mg / mL MTT加入到每个孔(0.2mL)中以测试GC50或每天用于细胞生长曲线。用MTT将细胞在37℃温育3小时。然后从孔中吸出液体并丢弃。将染色的细胞溶解在0.5mL的DMSO中,并使用Synergy HT多重检测酶标仪测量它们在570nm的吸收。对于GC50,细胞生长计算为100×(T-T0)/(C-T0),其中T是48小时后用抑制剂处理的孔的光密度,T0是0时的光密度, C是仅用DMSO控制光密度。
动物实验 用鸡尾酒(100μL/ 10g体重的10mg / mL酮 - 矿和1mg / mL甲苯噻嗪)对小鼠(每组10-14只)进行麻醉。将用表达荧光素酶的逆转录病毒(5μLRPMI1640培养基中的5×10 5个细胞)稳定感染的K2和TPC-1细胞接种到甲状腺中,并使用Living Image 3.0软件每周监测小鼠的Xenogen肿瘤生长。接种一周后,通过超声处理将PD0325901溶解于80mM柠檬酸缓冲液(pH7)中,并通过口服强饲法(20-25mg / kg)每天给予小鼠3周(连续5天/周)。仅因肿瘤负荷或体重减轻20%而处死小鼠。用卡尺测量肿瘤大小,并通过公式(V =长度×宽度×深度)计算肿瘤体积(V)。对照小鼠单独给予80mM柠檬酸缓冲液(pH 7)。所有体内实验至少进行两次。
参考文献

[1]. Barrett SD, et al. The discovery of the benzhydroxamate MEK inhibitors CI-1040 and PD 0325901. Bioorg Med Chem Lett. 2008 Dec 15;18(24):6501-4.

[2]. Henderson YC, et al. MEK inhibitor PD0325901 significantly reduces the growth of papillary thyroid carcinoma cells in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther. 2010 Jul;9(7):1968-76.

密度 1.8±0.1 g/cm3
熔点 112-114ºC
分子式 C16H14F3IN2O4
分子量 482.193
精确质量 481.995026
PSA 90.82000
LogP 6.16
外观性状 white to off-white
折射率 1.645
储存条件 Store at -20°C
水溶解性 DMSO: soluble20mg/mL, clear
分子结构

1、 摩尔折射率:96.17

2、 摩尔体积(cm3/mol):265.2

3、 等张比容(90.2K):740.8

4、 表面张力(dyne/cm):60.8

5、 极化率(10-24cm3):38.12

计算化学

1.疏水参数计算参考值(XlogP):3

2.氢键供体数量:4

3.氢键受体数量:8

4.可旋转化学键数量:7

5.互变异构体数量:5

6.拓扑分子极性表面积90.8

7.重原子数量:26

8.表面电荷:0

9.复杂度:465

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:1

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

符号 GHS06 GHS08 GHS09
GHS06, GHS08, GHS09
信号词 Danger
危害声明 H301-H373-H410
警示性声明 P273-P301 + P310 + P330-P391-P501
危害码 (欧洲) T,N
风险声明 (欧洲) 25-48-50
安全声明 (欧洲) 22-36/37/39-61
危险品运输编码 UN 2811 6.1 / PGIII

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文献:US2005/85550 A1, ; Page/Page column 8 ;

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文献:US2005/85550 A1, ; Page/Page column 8 ;
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