| 描述 |
Momelotinib-d2(CYT387-d2)是氘标记的Momelotnib(HY-10961)。莫美洛替尼(CYT387)是JAK1/JAK2的口服活性和ATP竞争性抑制剂,IC50a分别为11nM和18nM,对JAK3的活性要低得多[1][2]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
JAK2:18 nM (IC50)
JAK1:11 nM (IC50)
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| 体外研究 |
氢、碳和其他元素的稳定重同位素已被纳入药物分子,主要作为药物开发过程中定量的示踪剂。氘化因其可能影响药物的药代动力学和代谢谱而受到关注[1]。莫美洛替尼(0,0.5,1,2,4μM；10-14 d)抑制JAK2V617F阳性PV患者的体外红细胞集落生长,其IC50为2μM-4μM[2]。莫莫替尼(0-1μM；72 h)可抑制由JAK2或MPL信号组成激活的细胞系的细胞增殖,IC50分别为200 nM(Ba/F3-MPLW515L细胞)、1 nM(CHRF-288-11细胞)和700 nM(Ba/F3-TEL-JAK2细胞)[2]。莫美洛替尼(0-5μM；16 h)抑制IL-6和IGF-1诱导的PI3K/AKT和Ras/MAPK信号[3]。莫莫替尼(0-5μM；24-48 h)作为单一药剂诱导原发性多发性骨髓瘤(MM)细胞凋亡,并与常规抗MM疗法PS-341和L-PAM协同作用[3]。Western Blot分析[2]细胞系：人红白血病(HEL)细胞浓度：STAT5:0、0.2、0.4、0.6、0.8和1.0μM；对于STAT3:0、0.1、0.3、0.6、1.25、2.5和5.0μM培养时间：2小时结果：以剂量依赖性方式抑制STAT5和STAT3的磷酸化。凋亡分析[3]细胞系：Baf3-EpoR-JAK2V617F细胞浓度：0、0.1、0.3、0.6、1.0、1.5、2.0、3.0、3.5和5.0μM培养时间：48小时结果：在台盼蓝排斥试验中抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。
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| 体内研究 |
莫莫替尼(25 mg/kg和50 mg/kg；口服；每天两次,持续83天)对骨髓增生性肿瘤(MPNs)的小鼠模型有效[3]。在小鼠MPN模型中,莫莫替尼(CYT387)使白细胞计数、红细胞比容、脾脏大小正常化,并恢复炎性细胞因子的生理水平[4]。动物模型：用JAK2V617F逆转录病毒转导的骨髓移植Balb/c小鼠[3]剂量：0 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg给药：口服灌胃；每天两次,共83天；每周监测结果：早在治疗开始后6天,两个剂量组的白细胞计数均明显下降,20天后红细胞压积明显下降。在50 mg/kg的剂量下实现了红细胞压积的完全正常化。
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