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1386874-06-1结构式
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  • 常用中文名:LY3023414
  • 常用英文名:LY3023414
  • CAS号:1386874-06-1
  • 分子式:C23H26N4O3
  • 分子量:406.478
  • 相关类别: 信号通路 细胞周期/DNA损伤 DNA-PK
  • 发布时间:2018-05-21 08:00:00
  • 更新时间:2024-01-03 16:07:34
  • LY3023414 有效且选择性地抑制 PI3KαPI3KβPI3KδPI3KγDNA-PK,和 mTORIC50 分别为 6.07 nM,77.6 nM,38 nM,23.8 nM,4.24 nM,和 165 nM。在低纳摩尔浓度下,LY3023414 有效抑制 mTORC1/2

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中文名 LY3023414
英文名 LY3023414
英文别名 2H-Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one, 1,3-dihydro-8-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-3-pyridinyl]-1-[(2S)-2-methoxypropyl]-3-methyl-
8-[5-(2-Hydroxy-2-propanyl)-3-pyridinyl]-1-[(2S)-2-methoxypropyl]-3-methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one
描述 LY3023414 有效且选择性地抑制 PI3Kα,PI3Kβ,PI3Kδ,PI3Kγ,DNA-PK,和 mTOR ,IC50 分别为 6.07 nM,77.6 nM,38 nM,23.8 nM,4.24 nM,和 165 nM。在低纳摩尔浓度下,LY3023414 有效抑制 mTORC1/2。
相关类别
靶点

PI3Kα:6.07 nM (IC50)

PI3Kβ:77.6 nM (IC50)

PI3Kδ:38 nM (IC50)

PI3Kγ:23.8 nM (IC50)

mTOR:165 nM (IC50)

mTORC1

mTORC2

DNA-PK:4.24 nM (IC50)

体外研究 在基于细胞的测定中,在PTEN缺陷型U87 MG胶质母细胞瘤细胞系中评估PI3K和mTOR的LY3023414抑制。 LY3023414抑制PI3K下游T308位的Akt磷酸化,IC50为106nM。类似地,LY3023414通过mTORC2抑制位置S473处的Akt磷酸化(IC50 = 94.2nM)以及mTORC1激酶靶标p70S6K(位置T389; IC50 = 10.6nM)和4E-BP1(位置T37/46; IC50 = 187nM)的磷酸化。 )。 p70S6K在pS240/244位置(IC50 = 19.1nM)的S6RP的下游磷酸化也被抑制,表明LY3023414沿整个PI3K/Akt/mTOR途径的靶抑制。在具有活化的PI3K/Akt/mTOR途径的其他细胞系中观察到PI3K和mTOR磷酸化靶标的类似IC50浓度。在剂量反应研究中,在LY3023414处理2至3次细胞倍增后,在来自培养物中不同肿瘤类型的32种人癌细胞系中评估LY3023414抑制癌细胞增殖的能力。 LY3023414在一半的细胞系中表现出有效的单一药剂活性和低于122 nM的IC50值[1]。
体内研究 在几种表现出激活PI3K/Akt/mTOR途径的突变或缺失的异种移植模型中研究了LY3023414抑制肿瘤生长的能力。每天两次口服3,6或10mg/kg的LY3023414治疗28天导致PTEN缺失的U87 MG异种移植模型中肿瘤生长的剂量反应性抑制。该处理在表现出PTEN截短(786-O),激活PI3Kα突变(NCI-H1975)和转基因Eμ-myc突变体PI3Kα驱动的白血病模型的模型中产生类似的TGI。值得注意的是,LY3023414的总日剂量似乎导致等效的抗肿瘤活性:每天一次12 mg/kg和每天两次6 mg/kg在U87 MG中产生相似的ΔT/ C值(分别为42%和38%)[ 1]。
激酶实验 使用KiNativ平台和一组102种激酶作为来自Cerep的纯化酶,针对一组192个激酶在PC-3细胞裂解物中评估LY3023414的选择性和抑制潜力。这两个激酶组共同覆盖了大约266种独特的激酶。用三种浓度的LY3023414测试这些激酶以测量抑制并计算近似IC 50值。 LY3023414对PI3Kα的IC50是使用5nM重组人PI3Kα,0.01mM ATP和1.76mM Triton X 100 / 0.04mM PIP2 / 0.2mM PS混合胶束作为脂质底物在闪烁亲近测定(SPA)中用新霉素测量的。连珠。使用具有0.04mM ATP和0.27mM Triton X 100 / 0.05mM PIP2 / 0.04mM PA混合胶束作为脂质底物的混合胶束SPA形式测量LY3023414对PI3Kβ的IC 50。测量PI3Kδ和PI3Kγ以及DNA-PK的IC50。测量mTOR的IC50 [1]。
细胞实验 CellTiter-Glo发光细胞活力测定系统用于测量LY3023414在2次细胞倍增后对铺在塑料上的细胞的抗增殖作用,或在软琼脂中孵育2周,其中收集标准细胞系和人源患者衍生的肿瘤异种移植物传代在裸鼠。对于软琼脂测定,RKO和SK-OV-3细胞; MOLT-4和L-363细胞;使用DLD-1,HCT-116,HCT-15和NCI-H460细胞。这些标准细胞系由STR基因分型并与现有STR参考基因型匹配。使用Affymetrix全基因组人SNP阵列6.0以及全外显子组测序来表征Oncotest PDX模型(包括最初在NCI衍生的MX1型)。遗传同一性分析证实所有PDX模型均来自独立的患者样本。进行组合研究,其中LY3023414与其他治疗剂以固定的浓度比例混合,所述浓度对应于每种单一药剂的IC50当量。计算50%抑制的组合指数(CI50)[1]。
动物实验 小鼠[1]异种移植肿瘤皮下植入无胸腺裸,CD-1裸鼠和NMRI无胸腺裸鼠。 B6.Cg-Tg(IghMyc)22Bri / J小鼠和C57BL / 6NTac小鼠用于类似于Akt1 E17K癌症模型的Eμ-myc转基因原位突变体PI3KαE545K驱动的白血病模型中。 LY3023414在含有0.25%聚山梨醇酯80和0.05%Dow-Corning消泡剂1510-US的蒸馏水中的1%HEC中配制,并通过口服管饲法(最终体积0.2mL)以指定的剂量和时间表给药。在肿瘤体积达到150至200mm 3后进行功效和体内靶抑制研究。在向携带肿瘤的小鼠施用单剂量的LY3023414后的不同时间点进行靶抑制研究。收集肿瘤,快速冷冻,在MSD缓冲液中裂解,然后使用MSD-ELISA多重方法分析。
参考文献

[1]. Wei L, et al. Genomic profiling is predictive of response to cisplatin treatment but not to PI3K inhibition in bladder cancer patient-derived xenografts. Oncotarget. 2016 Nov 22;7(47):76374-76389.

[2]. Smith MC, et al. Characterization of LY3023414, a Novel PI3K/mTOR Dual Inhibitor Eliciting Transient Target Modulation to Impede Tumor Growth. Mol Cancer Ther. 2016 Oct;15(10):2344-2356

密度 1.2±0.1 g/cm3
沸点 591.7±50.0 °C at 760 mmHg
分子式 C23H26N4O3
分子量 406.478
闪点 311.6±30.1 °C
精确质量 406.200500
LogP 1.69
外观性状 粉末
蒸汽压 0.0±1.7 mmHg at 25°C
折射率 1.621
储存条件 -20℃