| 描述 |
GSK2193874 是具有口服活性的有效的选择性 TRPV4 拮抗剂,作用于 rTRPV4 和 hTRPV4,IC50 分别为 2 nM 和 40 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 2 nM (rTRPV4), 40 nM (hTRPV4)[1]
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| 体外研究 |
GSK2193874针对TRP通道进行分析,对TRPV1,TRPA1,TRPC3,TRPC6和TRPM8具有选择性(IC50>25μM)[1]。 GSK2193874是一种选择性,口服活性的TRPV4阻断剂,通过重组TRPV4通道和天然内皮TRPV4电流抑制Ca2 +流入。在全细胞膜片钳研究中,当应用于3nM及以上的细胞外溶液时,GSK2193874抑制重组TRPV4电流的激活,但当通过包含在细胞内移液管溶液中应用于细胞内部时,其在高达10μM时无效。 [2]。
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| 体内研究 |
在大鼠和狗中评估GSK2193874的药代动力学(PK)特性,发现其具有半衰期和口服暴露,适合于在慢性动物模型中口服给药(大鼠PK：iv CL = 7.3mL/min/kg,po t1/2 = 10小时,％F = 31.狗PK：iv CL = 6.9mL/min/kg,po t1/2 = 31h,％F = 53)。此外,当剂量高达30mg/kg时,GSK2193874在大鼠中未显示出血压或心率效应。 GSK2193874是一流的口服生物可利用的TRPV4抑制剂,在许多心力衰竭模型中具有改善肺功能的能力[1]。 GSK2193874显示低清除率(7.3 mL/min/kg)和良好的大鼠口服生物利用度(31％)[2]。
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| 动物实验 |
大鼠[2]成年雄性Sprague-Dawley大鼠（每组n = 7至8）用载体（6％Cavitron）或GSK2193874（30mg / kg每天）通过口服强饲法在渗透攻击前处理至少4天。大鼠经历急性和慢性高渗和低渗渗透挑战。通过口服强饲法给予Sprague-Dawley大鼠载体（0.9％NaCl，25mL / kg），呋塞米（30mg / kg）或氢氯噻嗪（30mg / kg）。然后在4小时内收集尿液，然后进行血液取样。大鼠恢复4天，然后在重复利尿剂攻击前接受GSK2193874（每天30mg / kg口服强饲）5天。
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| 参考文献 |
[1]. Cheung M, et al. Discovery of GSK2193874: An Orally Active, Potent, and Selective Blocker of Transient Receptor Potential Vanilloid 4. ACS Med Chem Lett. 2017 Mar 20;8(5):549-554. [2]. Thorneloe KS, et al. An orally active TRPV4 channel blocker prevents and resolves pulmonary edema induced by heart failure. Sci Transl Med. 2012 Nov 7;4(159):159ra148.
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