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N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯)氨基]苯甲酰胺

用途

PD0325901是选择性,可渗透细胞的 MEK 抑制剂, IC50为0.33 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
391210-10-9

[ 中文名 ]:
2-氯对二甲苯

[ 英文名 ]:
PD0325901

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

PD 0325901
PD0325901

生物活性

[ 描述 ]:

PD0325901是选择性,可渗透细胞的 MEK 抑制剂, IC50为0.33 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> MEK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

MEK1:0.33 nM (IC50)

Autophagy

[体外研究]

PF0325901显示出更高的渗透性,并且应该能够实现比CI-1040更高的全身暴露[1]。 PD0325901对于纯化的MEK具有极好的特异性和高效性,显示出针对活化的MEK1和MEK2的1nM的Kiapp。就其对ERK1和ERK2的磷酸化的细胞作用而言,PD0325901的效力比CI-1040大约高500倍,显示亚纳摩尔活性。 PD0325901可防止黑素瘤细胞系的生长。 PD0325901抑制TPC-1细胞和K2细胞的生长,GC50分别为11 nM和6.3 nM。 PD0325901显着阻止具有极低浓度(10nM)的BRAF突变的PTC细胞的生长,并且仅在相同浓度下适度增加携带RET/PTC1重排的PTC细胞的生长。 PD0325901有效抑制多个PTC细胞系中ERK1/2的磷酸化[2]。

[体内研究]

PD0325901(25mg/kg,po)在给药后24小时抑制ERK的磷酸化超过50％。产生70％完全肿瘤反应(C26模型)所需的剂量为25mg/kg /天,而PD0325901和CI-1040分别为900mg/kg /天。已经证明PD 0325901的抗癌活性用于广谱的人肿瘤异种移植物。在小鼠中处理PD0325901(20-25mg/kg /天,po),显示没有接种具有BRAF突变的PTC细胞的肿瘤生长。对于具有RET/PTC1重排的PTC,与对照相比,原位肿瘤的平均肿瘤体积减少了58％。携带BRAF突变的PTC细胞对PD0325901的敏感性高于携带RET/PTC1重排的PTC细胞[2]。

[激酶实验]

在含有p44MAP激酶（GST-MAPK）的谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白和含有p45MEK（GST-MEK）的谷胱甘肽S-转移酶蛋白的存在下测定32P掺入髓鞘碱性蛋白（MBP）。该测定溶液含有20mM HEPES，pH 7.4,10mM MgCl 2,1mM MnCl 2,1mM EGTA，50mM [γ-32P] ATP，10mg GST-MEK，0.5mg GST-MAPK和40mg MBP。体积为100毫升。 20分钟后，通过加入三氯乙酸终止反应，并通过GF / C过滤垫过滤。保留在过滤垫上的32P使用1205 Betaplate测定。在各种剂量范围评估PD0325901以确定剂量反应曲线。

[细胞实验]

将PTC细胞（1×104）接种在含有1mL培养基的24孔板中，在37℃培养箱中培养4天。在第0天将不同浓度的MEK抑制剂PD0325901一式三份加入细胞中。在第2天将溶于0.8％NaCl溶液中的5mg / mL MTT加入到每个孔（0.2mL）中以测试GC50或每天用于细胞生长曲线。用MTT将细胞在37℃温育3小时。然后从孔中吸出液体并丢弃。将染色的细胞溶解在0.5mL的DMSO中，并使用Synergy HT多重检测酶标仪测量它们在570nm的吸收。对于GC50，细胞生长计算为100×（T-T0）/（C-T0），其中T是48小时后用抑制剂处理的孔的光密度，T0是0时的光密度， C是仅用DMSO控制光密度。

[动物实验]

用鸡尾酒（100μL/ 10g体重的10mg / mL酮 - 矿和1mg / mL甲苯噻嗪）对小鼠（每组10-14只）进行麻醉。将用表达荧光素酶的逆转录病毒（5μLRPMI1640培养基中的5×10 5个细胞）稳定感染的K2和TPC-1细胞接种到甲状腺中，并使用Living Image 3.0软件每周监测小鼠的Xenogen肿瘤生长。接种一周后，通过超声处理将PD0325901溶解于80mM柠檬酸缓冲液（pH7）中，并通过口服强饲法（20-25mg / kg）每天给予小鼠3周（连续5天/周）。仅因肿瘤负荷或体重减轻20％而处死小鼠。用卡尺测量肿瘤大小，并通过公式（V =长度×宽度×深度）计算肿瘤体积（V）。对照小鼠单独给予80mM柠檬酸缓冲液（pH 7）。所有体内实验至少进行两次。

[参考文献]

[1]. Barrett SD, et al. The discovery of the benzhydroxamate MEK inhibitors CI-1040 and PD 0325901. Bioorg Med Chem Lett. 2008 Dec 15;18(24):6501-4.

[2]. Henderson YC, et al. MEK inhibitor PD0325901 significantly reduces the growth of papillary thyroid carcinoma cells in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther. 2010 Jul;9(7):1968-76.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.8±0.1 g/cm3

[ 熔点 ]:
112-114ºC

[ 分子式 ]:
C₁₆H₁₄F₃IN₂O₄

[ 分子量 ]:
482.193

[ 精确质量 ]:
481.995026

[ PSA ]:
90.82000

[ LogP ]:
6.16

[ 外观性状 ]:
white to off-white

[ 折射率 ]:
1.645

[ 储存条件 ]:
Store at -20°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble20mg/mL, clear

安全信息

[ 符号 ]:

GHS06, GHS08, GHS09

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H301-H373-H410

[ 警示性声明 ]:
P273-P301 + P310 + P330-P391-P501

[ 危害码 (欧洲) ]:
T,N

[ 风险声明 (欧洲) ]:
25-48-50

[ 安全声明 (欧洲) ]:
22-36/37/39-61

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811 6.1 / PGIII

合成路线

详细合成路线

上下游产品

上游产品

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