MEN11467

MEN11467 是一种有效的选择性拟肽速激肽 NK 1 受体拮抗剂。

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 神经激肽受体

信号通路 >> 神经信号通路 >> 神经激肽受体

研究领域 >> 神经疾病

Tachykinin NK1 receptor[1]

MEN11467有效抑制[3H]物质P(SP)与IM9淋巴母细胞样细胞系中的速激肽NK1受体的结合(pKi = 9.4±0.1)。 MEN11467对人类速激肽NK1受体具有高度特异性,因为它对特异性配体与速激肽NK2或NK3受体的结合以及与速激肽受体无关的30个受体离子通道的组合具有可忽略的影响(pKi <6)。 MEN11467对速激肽NK1受体的拮抗作用在饱和结合实验中是不可克服的,SP的KD和Bmax均由MEN11467(0.3-10nM)显着降低。在豚鼠分离的回肠中,MEN11467(0.03-1nM)产生浓度-响应曲线向SP甲酯的非平行向右移动,同时伴随着对激动剂的Emax降低(pKB = 10.7±0.1)。此外,尽管长时间冲洗,MEN11467的拮抗活性几乎不可逆[1]。假肽速激肽NK1受体拮抗剂MEN11467用于研究体外铁貂气管中抗原诱导的粘液分泌中的速激肽参与。 MEN11467(1 nM-10μM)抑制[Sar9] SP诱导的35SO4,以浓度依赖性方式输出,IC50约为0.3μM[2]。

MEN11467对麻醉豚鼠的选择性速激肽NK1受体激动剂[Sar9,Met(O2)11] SP诱导的支气管收缩具有长期(> 2-3小时)剂量依赖性拮抗作用(ID50s = 29±5,31)静脉内,鼻内和十二指肠内给药后分别为±12和670±270μg/ kg,不影响乙酰甲胆碱引起的支气管收缩。口服给药后,MEN11467通过[Sar9,Met(O2)11](ID50 = 6.7±2 mg/kg)或致敏动物的抗原攻击产生剂量依赖性抑制豚鼠支气管诱导的血浆蛋白外渗(ID50 = 1.3毫克/千克)。静脉注射后,MEN11467弱抑制GR 73632诱导的沙土鼠足部行为(ED50 = 2.96±2 mg/kg),表明阻断中枢性速激肽NK1受体的能力较差[1]。用MEN11467(1mmol/kg,每周两次,持续2周)治疗导致U373 MG异种移植物暂时生长停滞,持续约10天直至最后一次MEN11467给药(TVI％= 56)。此后,肿瘤开始再生。通过同时施用等摩尔剂量的外源性物质P(SP)部分地恢复MEN11467抗肿瘤活性,表明速激肽NK1受体激活在胶质瘤生长中的特异性。使用较高的MEN11467剂量(1.7mmol/kg,每周5次,持续6周)的长期sc治疗在整个实验期间完全抑制U373 MG肿瘤的生长,甚至在施用低外源SP剂量后也是如此。 6周后,肿瘤质量与未治疗的对照相比没有增加,TVI％= 96％[3]。

小鼠[3]使用5-7周龄的雌性无胸腺nu / nu裸鼠。通过将2×107U373MG细胞或107A2780细胞皮下（sc）注射到雌性裸鼠的右侧腹中来获得肿瘤异种移植物。肿瘤细胞接种后5天，将U373 MG或A2780荷瘤小鼠随机分成不同组（每组6只动物），并如结果报道的那样静脉内（iv）或sc处理。在局部治疗中，MEN11467的所有sc注射位于离肿瘤约5mm处。 MEN11467或MEN11149以先前已显示产生完全阻断速激肽NK1介导的反应（支气管收缩）的剂量施用，所述反应由豚鼠中NK1速激肽受体的选择性激动剂Sar9SP引发。以两个直径测量肿瘤并计算肿瘤体积（TV）。评估治疗的对照小鼠中的最佳肿瘤体积抑制百分比（TVI％）。

[1]. Cirillo R, et al. Pharmacology of MEN 11467: a potent new selective and orally- effective peptidomimetic tachykinin NK(1) receptor antagonist. Neuropeptides. 2001 Jun-Aug;35(3-4):137-47.

[2]. Khan S, et al. Effect of the long-acting tachykinin NK(1) receptor antagonist MEN 11467 on tracheal mucus secretion in allergic ferrets. Br J Pharmacol. 2001 Jan;132(1):189-96.

[3]. Palma C, et al. Anti-tumour activity of tachykinin NK1 receptor antagonists on human glioma U373 MG xenograft. Br J Cancer. 2000 Jan;82(2):480-7.

P物质 | 罗拉吡坦 | 3-甲基-2-苯基-N-((1S)-1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺 | 非唑奈坦 | 奈妥匹坦 | 精氨酰-脯氨酰-赖氨酰-脯氨酰-谷氨酰-谷氨酰-苯丙氨酰-苯丙氨酰-SAR-亮氨酸-蛋氨酸[O2]-胺 | Pavinetant | 琥珀酰基-天冬氨酰-苯丙氨酰-(N-甲基)-苯丙氨酰-甘氨酰-亮氨酰-蛋氨酸胺 | Maropitant | (R)-(+)-2-氨基-4-羟基丁酸 | Serlopitant | 他奈坦 | Y1受体拮抗剂1 | [bAla8]-神经激肽A(4-10)