| 体外研究 |
MEN11467有效抑制[3H]物质P(SP)与IM9淋巴母细胞样细胞系中的速激肽NK1受体的结合(pKi = 9.4±0.1)。 MEN11467对人类速激肽NK1受体具有高度特异性,因为它对特异性配体与速激肽NK2或NK3受体的结合以及与速激肽受体无关的30个受体离子通道的组合具有可忽略的影响(pKi <6)。 MEN11467对速激肽NK1受体的拮抗作用在饱和结合实验中是不可克服的,SP的KD和Bmax均由MEN11467(0.3-10nM)显着降低。在豚鼠分离的回肠中,MEN11467(0.03-1nM)产生浓度-响应曲线向SP甲酯的非平行向右移动,同时伴随着对激动剂的Emax降低(pKB = 10.7±0.1)。此外,尽管长时间冲洗,MEN11467的拮抗活性几乎不可逆[1]。假肽速激肽NK1受体拮抗剂MEN11467用于研究体外铁貂气管中抗原诱导的粘液分泌中的速激肽参与。 MEN11467(1 nM-10μM)抑制[Sar9] SP诱导的35SO4,以浓度依赖性方式输出,IC50约为0.3μM[2]。
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| 体内研究 |
MEN11467对麻醉豚鼠的选择性速激肽NK1受体激动剂[Sar9,Met(O2)11] SP诱导的支气管收缩具有长期(> 2-3小时)剂量依赖性拮抗作用(ID50s = 29±5,31)静脉内,鼻内和十二指肠内给药后分别为±12和670±270μg/ kg,不影响乙酰甲胆碱引起的支气管收缩。口服给药后,MEN11467通过[Sar9,Met(O2)11](ID50 = 6.7±2 mg/kg)或致敏动物的抗原攻击产生剂量依赖性抑制豚鼠支气管诱导的血浆蛋白外渗(ID50 = 1.3毫克/千克)。静脉注射后,MEN11467弱抑制GR 73632诱导的沙土鼠足部行为(ED50 = 2.96±2 mg/kg),表明阻断中枢性速激肽NK1受体的能力较差[1]。用MEN11467(1mmol/kg,每周两次,持续2周)治疗导致U373 MG异种移植物暂时生长停滞,持续约10天直至最后一次MEN11467给药(TVI％= 56)。此后,肿瘤开始再生。通过同时施用等摩尔剂量的外源性物质P(SP)部分地恢复MEN11467抗肿瘤活性,表明速激肽NK1受体激活在胶质瘤生长中的特异性。使用较高的MEN11467剂量(1.7mmol/kg,每周5次,持续6周)的长期sc治疗在整个实验期间完全抑制U373 MG肿瘤的生长,甚至在施用低外源SP剂量后也是如此。 6周后,肿瘤质量与未治疗的对照相比没有增加,TVI％= 96％[3]。
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