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γ-分泌酶抑制剂

γ-分泌酶抑制剂用途

YO-01027 (Dibenzazepine;DBZ)是高效的γ-分泌酶抑制剂,裂解Notch和APPL的IC50分别为2.92±0.22和 2.64±0.30 nM。

γ-分泌酶抑制剂名称

[ CAS 号 ]:
209984-56-5

[ 中文名 ]:
γ-分泌酶抑制剂

[ 英文名 ]:
YO-01027

[中文别名 ]:

环维黄杨星D

[英文别名 ]:

Deshydroxy LY-411575
DBZ
Dibenzazepine
YO-01027

γ-分泌酶抑制剂生物活性

[ 描述 ]:

YO-01027 (Dibenzazepine;DBZ)是高效的γ-分泌酶抑制剂,裂解Notch和APPL的IC50分别为2.92±0.22和 2.64±0.30 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 神经信号通路 >> γ分泌酶

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> γ分泌酶

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> Notch

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 2.92±0.22 (Notch), 2.64±0.30 (APPL) nM[1]

[体外研究]

向APPL表达或Notch表达细胞施用的DBZ浓度增加导致APPL CTF片段的逐渐累积和NICD产生的严重剂量依赖性降低[1]。 CE和DBZ的分子靶标是γ-分泌酶复合物中早老素1的N-末端片段[2]。

[体内研究]

DBZ阻断来自Ang II输注的Apo E -/-小鼠和经历AAA修复的人的腹主动脉瘤(AAA)组织中的Notch1信号传导。 DBZ显着阻止Ang II刺激的巨噬细胞和CD4 + T细胞的积聚,以及ERK介导的血管生成,同时在体内逆转Th2反应[3]。 DBZ的施用显着减弱肾纤维化和纤维化标志物的表达,包括胶原1α1/3α1,纤连蛋白和α-平滑肌肌动蛋白。 DBZ显着抑制输尿管梗阻诱导的转化生长因子(TGF)-β,磷酸化Smad 2和Smad 3的表达[4]。

[细胞实验]

在蛋白质收获前6小时，在诱导Notch或APPL表达后，将DBZ（0.1,1,2.5,5,7.5,10,25,50,100,250nM）加入S2细胞培养基中。对于每个样品，在裂解缓冲液中相应的浓度也包括相同的抑制剂，用于蛋白质提取和免疫印迹分析[1]。

[动物实验]

小鼠：在该研究中使用雄性野生型（WT）C57BL / 6J和Apo E - / - 小鼠。在小型泵植入前1天，Ang II处理的小鼠腹膜内注射盐水载体或γ-分泌酶抑制剂，二苯并氮杂（DBZ）（1mg / kg /天，溶于盐水），并且每天继续治疗4周。使用计算机化的尾套系统在清醒的小鼠中测量血压。将所有小鼠麻醉。移除主动脉组织并准备用于进一步的组织学和分子分析[3]。

[参考文献]

[1]. Groth C, et al. Pharmacological analysis of Drosophila melanogaster gamma-secretase with respect to differential proteolysis of Notch and APP. Mol Pharmacol. 2010 Apr;77(4):567-74.

[2]. Fuwa H, et al. Divergent synthesis of multifunctional molecular probes to elucidate the enzyme specificity of dipeptidic gamma-secretase inhibitors. ACS Chem Biol. 2007 Jun 15;2(6):408-18.

[3]. Zheng YH, et al. Notch γ-secretase inhibitor dibenzazepine attenuates angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysm in ApoE knockout mice by multiple mechanisms. PLoS One. 2013 Dec 16;8(12):e83310.

[4]. Xiao Z, et al. The Notch γ-secretase inhibitor ameliorates kidney fibrosis via inhibition of TGF-β/Smad2/3 signaling pathway activation. Int J Biochem Cell Biol. 2014 Oct;55:65-71.

[相关活性小分子]

γ-分泌酶抑制剂物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
801.3±65.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
257-259ºC

[ 分子式 ]:
C₂₆H₂₃F₂N₃O₃

[ 分子量 ]:
463.476

[ 闪点 ]:
438.4±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
463.170746

[ PSA ]:
78.51000

[ LogP ]:
4.60

[ 外观性状 ]:
white to beige

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.637

[ 储存条件 ]:
-20°C Freezer

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble15mg/mL, clear

γ-分泌酶抑制剂MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

γ-分泌酶抑制剂安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 风险声明 (欧洲) ]:
36/37/38

[ 安全声明 (欧洲) ]:
26

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ 海关编码 ]:
29337900

γ-分泌酶抑制剂文献

Notch inhibition allows oncogene-independent generation of iPS cells.

Nat. Chem. Biol. , doi:10.1038/nchembio.1552, (2014)

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The Notch and Wnt pathways regulate stemness and differentiation in human fallopian tube organoids.

Nat. Commun. 6 , 8989, (2015)

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