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渥曼青霉素

渥曼青霉素用途

Wortmannin是可渗透细胞,不可逆的 (PI3Ks) 抑制剂,IC50 为3 nM。 Wortmannin还可抑制 DNA-PK 和 ATM,IC50分别为16 nM 和 150 nM。

渥曼青霉素名称

[ CAS 号 ]:
19545-26-7

[ 中文名 ]:
渥曼青霉素

[ 英文名 ]:
Wortmannin

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

EINECS 214-538-0
Wartmannin
MFCD00133927
Wortmannin
SL-2052
Antibiotic SL-2052

渥曼青霉素生物活性

[ 描述 ]:

Wortmannin是可渗透细胞,不可逆的 (PI3Ks) 抑制剂,IC50 为3 nM。 Wortmannin还可抑制 DNA-PK 和 ATM,IC50分别为16 nM 和 150 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> ATM/ATR

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> ATM/ATR

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> DNA-PK

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> DNA-PK

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> PI3K

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PI3K:3 nM (IC50)

ATM:150 nM (IC50)

ATR:1.8 μM (IC50)

DNA-PK:16 nM (IC50)

MLCK:200 nM (IC50)

Plk3:48 nM (IC50)

[体外研究]

Wortmannin不可逆地抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)活性,与110-kDa蛋白结合(IC50为3 nM),对RBL-2H3细胞中的PI4-激酶没有影响。 Wortmannin还抑制FcεRI介导的组胺分泌和白三烯释放,对酪氨酸激酶Lyn的激活没有影响[1]。在完整的A549肺腺癌细胞中,渥曼青霉素在与放射增敏所需的浓度密切相关的浓度下抑制DNA-PK和ATM。此外,用渥曼青霉素预处理A549细胞导致抗辐射DNA合成,这是ATM缺陷细胞的特征性异常[2]。渥曼青霉素对MLCK的抑制不受钙调蛋白或肽底物的影响,而高浓度的ATP则会降低。渥曼青霉素直接与MLCK的催化结构域相互作用,并导致酶活性的不可逆损失。 Wortmannin对cAMP依赖性蛋白激酶,cGMP依赖性蛋白激酶和钙调蛋白依赖性蛋白激酶II无抑制作用,对蛋白激酶C活性影响不大[3]。 Wortmannin也是Polo样激酶3(Plk3)的有效抑制剂。 Wortmannin有效抑制纯化的Plk3的活性,IC50为48 nM。渥曼青霉素是Plk1和AX7503的有效抑制剂,四甲基罗丹明-渥曼青霉素缀合物是用于标记Plk1的活性依赖性探针。渥曼青霉素抑制Plk1-AX7503反应性,IC50为5.8nM。渥曼青霉素以剂量依赖性方式抑制Plk3与AX7503反应。用于抑制AX7503标记Plk3的渥曼青霉素的IC 50值确定为49nM。 Wortmannin通过靶向其ATP结合位点中的保守赖氨酸残基共价标记Plk1和Plk3。渥曼青霉素抑制Plk1和Plk3的效力与其对PI3K的抑制相似。 Wortmannin也抑制Plk2和Plk4 [6]。

[体内研究]

Wortmannin在小鼠的正常组织(肺,心脏和脑匀浆)和肿瘤组织中抑制磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B(PKB)/ Akt磷酸化,没有死亡率或0.7mg/kg的急性毒性。结合LY188011,渥曼青霉素可显着增加细胞凋亡,抑制原位肿瘤的肿瘤生长,而单药治疗均不能[4]。渥曼青霉素(1 mg/kg)抑制小鼠SW1990的腹膜转移,没有任何体重减轻[5]。

[激酶实验]

用肽底物（KKRPQRATSNVFS-NH2）或肌球蛋白轻链测定MLCK活性。肽底物（24μM）在含有25mM Tris-HCl（pH 7.5），0.5mg / mL牛血清白蛋白，4mM MgCl 2,0.5mM CaCl 2,2.6nM钙调蛋白，1.5nM MLCK和400的反应混合物中磷酸化。 μMATP，终体积为0.25 mL。在没有ATP的28℃下预孵育10分钟后，通过在28℃下加入ATP开始反应，并在30分钟后通过加入0.1mL 10％（v / v）乙酸终止反应。通过高效液相色谱分析混合物：柱，Unisil Pack 5C18 4.6×150mm;溶剂，18％（v / v）乙腈，0.1％（v / v）三氟乙酸水溶液;流速，1.0 mL / min;温度，40°C;检测，220nm处的吸光度。由磷酸化形式的峰面积与未磷酸化形式的峰面积之比计算反应百分比。在上述条件下测量的比活性为0.81μmol/ min / mg。肌球蛋白轻链（108μg/ mL）在含有25mM Tris-HCl（pH 7.5），0.5mg / mL牛血清白蛋白，4mM MgCl 2,0.5mM CaCl 2,4.2nM钙调蛋白，0.92nM酶的反应混合物中磷酸化，和10μM[γ-32P] ATP（100-900cpm / pmol），终体积为0.25mL。在没有ATP的30℃下预孵育3分钟后，通过在30℃下加入[γ-32P] ATP开始反应，并在5分钟后通过加入0.125mL三氯乙酸终止反应。将酸可沉淀的材料收集在硝酸纤维素膜过滤器上，并用4mL 1mL等分试样的5％（v / v）三氯乙酸洗涤。使用Packard Tri-Carb液体闪烁光谱仪4530型在甲苯闪烁液中测量过滤器上的放射性。在该条件下测量的比活性为1.23μmol/ min / mg。

[动物实验]

将无特定病原体的无病毒BALB / c雄性小鼠（5周）保持在无菌条件下，在具有过滤盖的笼子中的层流室中，并喂食灭菌的小鼠饮食和水。为了诱导腹膜转移，通过吸入给予七氟醚麻醉小鼠，并且在没有FBS的情况下孵育后，使用23号针将SW1990细胞（1×10 6细胞/小鼠）在100μLPBS中注射到腹膜腔中。 24小时灭活Akt。为了检查PI3K抑制剂的作用，在接种癌细胞后立即用1.0,0.5或0.25mg / kg /天的渥曼青霉素或载体（PBS +二甲基亚砜）腹膜内处理小鼠。治疗持续连续20天。二十天后，处死小鼠并检查腹膜转移性肿瘤的体重，腹水，数量和总重量。超过相同年龄（数周）的正常裸鼠的肠系膜和更大网膜的平均重量的重量被认为是转移性肿瘤的净重，以便最小化血液或组织的混合。

[参考文献]

[1]. Yano H, et al. Inhibition of histamine secretion by wortmannin through the blockade of phosphatidylinositol 3-kinase in RBL-2H3 cells. J Biol Chem, 1993, 268(34), 25846-25856.

[2]. Sarkaria JN, et al. Inhibition of phosphoinositide 3-kinase related kinases by the radiosensitizing agent wortmannin. Cancer Res, 1998, 58(19), 4375-4382.

[3]. Nakanishi S, et al. Wortmannin, a microbial product inhibitor of myosin light chain kinase. J Biol Chem, 1992, 267(4), 2157-2163.

[4]. Ng SS, et al. Wortmannin inhibits pkb/akt phosphorylation and promotes gemcitabine antitumor activity in orthotopic human pancreatic cancer xenografts in immunodeficient mice. Clin Cancer Res, 2001, 7(10), 3269-3275.

[5]. Teranishi F, et al. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor (wortmannin) inhibits pancreatic cancer cell motility and migration induced by hyaluronan in vitro and peritoneal metastasis in vivo. Cancer Sci. 2009 Apr;100(4):770-7.

[6]. Liu Y, et al. Polo-like kinases inhibited by Wortmannin. Labeling site and downstream effects. J Biol Chem. 2007 Jan 26;282(4):2505-11.

[相关活性小分子]

渥曼青霉素物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
615.6±55.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
234-240ºC

[ 分子式 ]:
C₂₃H₂₄O₈

[ 分子量 ]:
428.432

[ 闪点 ]:
326.1±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
428.147125

[ PSA ]:
109.11000

[ LogP ]:
0.81

[ 外观性状 ]:
白色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.591

[ 储存条件 ]:
2-8°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble

渥曼青霉素MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

渥曼青霉素毒性和生态

CHEMICAL IDENTIFICATION

RTECS NUMBER :: CB9641000

CHEMICAL NAME :: Antibiotic SL-2052

CAS REGISTRY NUMBER :: 19545-26-7

BEILSTEIN REFERENCE NO. :: 0067676

LAST UPDATED :: 199612

DATA ITEMS CITED :: 2

MOLECULAR FORMULA :: C23-H24-O8

MOLECULAR WEIGHT :: 428.47

HEALTH HAZARD DATA

ACUTE TOXICITY DATA

TYPE OF TEST :: LDLo - Lowest published lethal dose

ROUTE OF EXPOSURE :: Oral

SPECIES OBSERVED :: Rodent - rat

DOSE/DURATION :: 10 mg/kg

TOXIC EFFECTS :: Details of toxic effects not reported other than lethal dose value

REFERENCE :: EXPEAM Experientia. (Birkhaeuser Verlag, POB 133, CH-4010 Basel, Switzerland) V.1- 1945- Volume(issue)/page/year: 30,135,1974

TYPE OF TEST :: LD50 - Lethal dose, 50 percent kill

ROUTE OF EXPOSURE :: Intraperitoneal

SPECIES OBSERVED :: Rodent - mouse

DOSE/DURATION :: 18 mg/kg

TOXIC EFFECTS :: Details of toxic effects not reported other than lethal dose value

REFERENCE :: 85GDA2 "CRC Handbook of Antibiotic Compounds," Vols.1- , Berdy, J., Boca Raton, FL, CRC Press, 1980- Volume(issue)/page/year: 6,168,1981

渥曼青霉素安全信息

[ 符号 ]:

GHS06

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H300-H310-H330

[ 警示性声明 ]:
P260-P264-P280-P284-P302 + P350-P310

[ 个人防护装备 ]:
Eyeshields;Faceshields;full-face particle respirator type N100 (US);Gloves;respirator cartridge type N100 (US);type P1 (EN143) respirator filter;type P3 (EN 143) respirator cartridges

[ 危害码 (欧洲) ]:
T+: Very toxic;T: Toxic;

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R26/27/28

[ 安全声明 (欧洲) ]:
28-36/37-45

[ 危险品运输编码 ]:
UN 3462

[ WGK德国 ]:
3

[ RTECS号 ]:
CB9641000

[ 包装等级 ]:
I

[ 危险类别 ]:
6.1

渥曼青霉素合成路线

详细合成路线

渥曼青霉素上下游产品

渥曼青霉素上游产品

渥曼青霉素下游产品

渥曼青霉素文献

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Drug Des. Devel. Ther. 9 , 1555-84, (2015)

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Autophagy 11(1) , 100-12, (2015)

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J. Leukoc. Biol. 97(2) , 363-78, (2015)

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