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MI-538

MI-538用途

MI-538是menin和MLL融合蛋白相互作用的抑制剂；IC50值为21 nM。

MI-538名称

[ CAS 号 ]:
1857417-10-7

[ 中文名 ]:
MI-538

[ 英文名 ]:
MI-538

MI-538生物活性

[ 描述 ]:

MI-538是menin和MLL融合蛋白相互作用的抑制剂；IC50值为21 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白甲基转移酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50 : 21 nM (menin and MLL interaction); Kd: 6.5 nM (menin)[1]

[体外研究]

MI-538抑制MLL白血病细胞的增殖,GI50为83nM。 MI-538对对照细胞系HL-60和HM-2的生长没有影响(高达6μM),其不具有MLL易位,证明对MLL融合蛋白转化细胞具有良好的选择性。 MI-538以低纳摩尔亲和力(Kd = 6.5nM)与menin结合。其有效的细胞活性源于对menin的改善的结合亲和力和可能增加的细胞膜通透性。用MI-538治疗导致Hoxa9和Meis1基因表达的强烈下调。大约100nM 27足以减少MLL-AF9细胞中约50％的Hoxa9表达,并且在Meis1表达上观察到甚至更显着的效果[1]。

[体内研究]

用MI-538治疗导致MV4减少约80％,肿瘤体积减少约8％,而体重减少不到10％反映没有引起实质性毒性迹象。 MI-538显示出显着改善的暴露(曲线下面积,AUC,值),血浆中的Cmax(最大化合物浓度)和最低的清除值。 MI-538的半衰期约为1.6小时。 MI-538还具有较高的口服生物利用度(~50％)[1]。

[细胞实验]

用MI-538或0.25％DMSO处理MOLM-13，MV4; 11，HL-60人白血病细胞以及MLL-AF9和HM-2鼠骨髓细胞7天。在第4天更换培养基，将活细胞数恢复至原始浓度，并重新供应MI-538。将一定量的100μL细胞悬浮液转移至96孔板中，每个样品一式四份。使用MTT测定法测量细胞活力。读取板在570nm处的吸光度[1]。

[动物实验]

小鼠：将小鼠异种移植物随机分组，每组包含8只小鼠。使用ip注射将载体或MI-538（45mg / kg）以指定剂量每天一次施用，持续2周。每周三次监测体重和肿瘤大小[1]。

[参考文献]

[1]. Borkin D, et al. Property Focused Structure-Based Optimization of Small Molecule Inhibitors of the Protein-Protein Interaction between Menin and Mixed Lineage Leukemia (MLL). J Med Chem. 2016 Feb 11;59(3):892-913.

[相关活性小分子]

GSK126 | Tazemetostat (EPZ-6438) | UNC0642 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | 匹诺司他 | 3-去氮腺嘌呤A | GSK3326595 | N-[(1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-4-丙基-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[6-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | 2-(六氢-4-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-基)-6,7-二甲氧基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-喹唑啉胺 | EPZ031686 | AZ505二三氟乙酸盐 | N1-甲基-N1-[[4-[4-(异丙氧基)苯基]-1H-吡咯-3-基]甲基]-1,2-乙二胺 | EPZ004777 | EPZ015666 | GSK591

MI-538物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₇H₂₅F₃N₈OS

[ 分子量 ]:
566.6

[ 储存条件 ]:
2-8℃

MI-538

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