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那伏莫德

那伏莫德用途

Navoximod 是一种有效的 IDO (indoleamine-(2,3)-dioxygenase) 抑制剂,Ki/EC50 分别为 7 nM/75 nM。

那伏莫德名称

[ CAS 号 ]:
1402837-78-8

[ 中文名 ]:
那伏莫德

[ 英文名 ]:
Navoximod

[英文别名 ]:

926SHL95NC
navoximod
UNII:926SHL95NC

那伏莫德生物活性

[ 描述 ]:

Navoximod 是一种有效的 IDO (indoleamine-(2,3)-dioxygenase) 抑制剂,Ki/EC50 分别为 7 nM/75 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IDO:7 nM (Ki)

IDO:75 nM (EC50)

[体外研究]

在同种异体混合淋巴细胞反应(MLR)反应中使用表达IDO的人单核细胞来源的树突细胞(DC),Navoximod(NLG919)有效阻断IDO诱导的T细胞抑制并恢复强烈的T细胞应答,ED50 = 80 nM。类似地,使用来自肿瘤引流淋巴结的表达IDO的小鼠DC,Navoximod在体外消除IDO诱导的抗原特异性T细胞(OT-I)的抑制,ED50 = 120nM [1]。 Navoximod以浓度依赖性方式抑制IDO活性,EC50为0.95μM。与游离Navoximod相比,PEG2k-Fmoc-NLG(L)在抑制IDO方面活性较低(EC50为3.4μM),而PEG2k-Fmoc-NLG(S)活性最低(EC50>10μM)。与从BALB/c小鼠分离的脾细胞共培养IDO +肿瘤细胞导致T细胞增殖的显着抑制。当用Navoximod处理混合细胞时,这种抑制作用显着减弱。 PEG2k-Fmoc-NLG(L)在逆转肿瘤细胞的抑制作用方面也具有活性,尽管其效力略低于Navoximod [3]。

[体内研究]

VNavoximod(NLG919)具有口服生物利用度(F> 70％);并具有良好的药代动力学和毒性特征。在小鼠中,单次口服给予Navoximod可使血浆和组织Kyn的浓度降低约50％。在体内,在携带大量建立的B16F10肿瘤的小鼠中,施用Navoximod显着增强了幼稚,静息pmel-1细胞对IFA中同源hgp100肽加CpG-1826疫苗接种的抗肿瘤反应。在这种严格建立的肿瘤模型中,Navoximod plus pmel-1 /疫苗在接种后4天内产生肿瘤大小的显着崩溃(与不接受Navoximod单独接受pmel-1 /疫苗的对照动物相比,肿瘤体积减少约95％)[ 1]。与替莫唑胺(TMZ)+放射治疗(RT)联合使用时,Navoximod和1-甲基-D-色氨酸(D-1MT,吲哚莫德)相对于仅用TMZ + RT治疗的小鼠,可提高生存率[2]。

[细胞实验]

通过体外IDO测定法测试PEG2k-Fmoc-NLG的IDO抑制作用。简而言之，将HeLa细胞以每孔5000个细胞的细胞密度接种在96孔板中并使其生长过夜。然后将重组人IFN-γ加入每个孔中，终浓度为50ng / mL。同时，向细胞中加入各种浓度的PEG2k-Fmoc-NLG（L），PEG2k-Fmoc-NLG（S）或Navoximod（NLG919）（50nM-20μM）。孵育48小时后，将每孔150μL上清液转移到新的96孔板中。向每个孔中加入75μL30％三氯乙酸，并将混合物在50℃温育30分钟以将N-甲酰基犬尿氨酸水解成犬尿氨酸。对于比色测定，将上清液转移到新的96孔板中，与等体积的Ehrlich试剂（在冰醋酸中2％对二甲氨基 - 苯甲醛w / v）混合，并在室温下孵育10分钟。通过读板器在490nm处测量反应产物[3]。

[动物实验]

小鼠[2]用4％异氟烷麻醉小鼠，用氧气中的2％异氟烷维持麻醉的手术平面。将小鼠固定在立体定位框架中用于肿瘤植入。简言之，将头骨剃毛并用0.5cm皮肤切口暴露。使用防腐技术，将105个GL261细胞（悬浮在3μLRPMI-1640中）注射到右侧前囟的下列坐标（前后，-2 mm;中侧，2 mm;背腹侧），3毫米）。该放置可再现地在后外侧右额叶的副皮质区域中产生肿瘤生长。携带肿瘤的小鼠用饮用水中口服DL-1MT（2 mg / mL D-1MT与2 mg / mL L-1MT混合），饮用水中D-1MT（4 mg / mL），Navoximod（饮用水，腹膜内环磷酰胺，腹膜内替莫唑胺和/或全身辐射（来自137Cs源500 cGy）的6 mg / mL），详见图例。每天观察小鼠，当它们生病或濒临死亡时处死[2]。

[参考文献]

[1]. Mario R. Mautino, et al. Abstract 491: NLG919, a novel indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO)-pathway inhibitor drug candidate for cancer therapy. AACR 104th Annual Meeting 2013; Apr 6-10, 2013.

[2]. Li M, et al. The indoleamine 2,3-dioxygenase pathway controls complement-dependent enhancement of chemo-radiation therapy against murine glioblastoma. J Immunother Cancer. 2014 Jul 7;2:21.

[3]. Chen Y, et al. An immunostimulatory dual-functional nanocarrier that improves cancer immunochemotherapy. Nat Commun. 2016 Nov 7;7:13443.

[相关活性小分子]

那伏莫德物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
555.4±35.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₈H₂₁FN₂O₂

[ 分子量 ]:
316.370

[ 闪点 ]:
289.7±25.9 °C

[ 精确质量 ]:
316.158691

[ LogP ]:
1.28

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.683

[ 储存条件 ]:
2-8℃

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