中文名 | 那伏莫德 |
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英文名 | Navoximod |
英文别名 |
926SHL95NC
5H-Imidazo[5,1-a]isoindole-5-ethanol, 6-fluoro-α-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-, (αR,5S)- navoximod UNII:926SHL95NC trans-4-{(1R)-2-[(5S)-6-Fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]-1-hydroxyethyl}cyclohexanol |
描述 | Navoximod 是一种有效的 IDO (indoleamine-(2,3)-dioxygenase) 抑制剂,Ki/EC50 分别为 7 nM/75 nM。 |
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相关类别 | |
靶点 |
IDO:7 nM (Ki) IDO:75 nM (EC50) |
体外研究 | 在同种异体混合淋巴细胞反应(MLR)反应中使用表达IDO的人单核细胞来源的树突细胞(DC),Navoximod(NLG919)有效阻断IDO诱导的T细胞抑制并恢复强烈的T细胞应答,ED50 = 80 nM。类似地,使用来自肿瘤引流淋巴结的表达IDO的小鼠DC,Navoximod在体外消除IDO诱导的抗原特异性T细胞(OT-I)的抑制,ED50 = 120nM [1]。 Navoximod以浓度依赖性方式抑制IDO活性,EC50为0.95μM。与游离Navoximod相比,PEG2k-Fmoc-NLG(L)在抑制IDO方面活性较低(EC50为3.4μM),而PEG2k-Fmoc-NLG(S)活性最低(EC50>10μM)。与从BALB/c小鼠分离的脾细胞共培养IDO +肿瘤细胞导致T细胞增殖的显着抑制。当用Navoximod处理混合细胞时,这种抑制作用显着减弱。 PEG2k-Fmoc-NLG(L)在逆转肿瘤细胞的抑制作用方面也具有活性,尽管其效力略低于Navoximod [3]。 |
体内研究 | VNavoximod(NLG919)具有口服生物利用度(F> 70%);并具有良好的药代动力学和毒性特征。在小鼠中,单次口服给予Navoximod可使血浆和组织Kyn的浓度降低约50%。在体内,在携带大量建立的B16F10肿瘤的小鼠中,施用Navoximod显着增强了幼稚,静息pmel-1细胞对IFA中同源hgp100肽加CpG-1826疫苗接种的抗肿瘤反应。在这种严格建立的肿瘤模型中,Navoximod plus pmel-1 /疫苗在接种后4天内产生肿瘤大小的显着崩溃(与不接受Navoximod单独接受pmel-1 /疫苗的对照动物相比,肿瘤体积减少约95%)[ 1]。与替莫唑胺(TMZ)+放射治疗(RT)联合使用时,Navoximod和1-甲基-D-色氨酸(D-1MT,吲哚莫德)相对于仅用TMZ + RT治疗的小鼠,可提高生存率[2]。 |
细胞实验 | 通过体外IDO测定法测试PEG2k-Fmoc-NLG的IDO抑制作用。简而言之,将HeLa细胞以每孔5000个细胞的细胞密度接种在96孔板中并使其生长过夜。然后将重组人IFN-γ加入每个孔中,终浓度为50ng / mL。同时,向细胞中加入各种浓度的PEG2k-Fmoc-NLG(L),PEG2k-Fmoc-NLG(S)或Navoximod(NLG919)(50nM-20μM)。孵育48小时后,将每孔150μL上清液转移到新的96孔板中。向每个孔中加入75μL30%三氯乙酸,并将混合物在50℃温育30分钟以将N-甲酰基犬尿氨酸水解成犬尿氨酸。对于比色测定,将上清液转移到新的96孔板中,与等体积的Ehrlich试剂(在冰醋酸中2%对二甲氨基 - 苯甲醛w / v)混合,并在室温下孵育10分钟。通过读板器在490nm处测量反应产物[3]。 |
动物实验 | 小鼠[2]用4%异氟烷麻醉小鼠,用氧气中的2%异氟烷维持麻醉的手术平面。将小鼠固定在立体定位框架中用于肿瘤植入。简言之,将头骨剃毛并用0.5cm皮肤切口暴露。使用防腐技术,将105个GL261细胞(悬浮在3μLRPMI-1640中)注射到右侧前囟的下列坐标(前后,-2 mm;中侧,2 mm;背腹侧) ,3毫米)。该放置可再现地在后外侧右额叶的副皮质区域中产生肿瘤生长。携带肿瘤的小鼠用饮用水中口服DL-1MT(2 mg / mL D-1MT与2 mg / mL L-1MT混合),饮用水中D-1MT(4 mg / mL),Navoximod(饮用水,腹膜内环磷酰胺,腹膜内替莫唑胺和/或全身辐射(来自137Cs源500 cGy)的6 mg / mL),详见图例。每天观察小鼠,当它们生病或濒临死亡时处死[2]。 |
参考文献 |
密度 | 1.4±0.1 g/cm3 |
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沸点 | 555.4±35.0 °C at 760 mmHg |
分子式 | C18H21FN2O2 |
分子量 | 316.370 |
闪点 | 289.7±25.9 °C |
精确质量 | 316.158691 |
LogP | 1.28 |
蒸汽压 | 0.0±1.6 mmHg at 25°C |
折射率 | 1.683 |
储存条件 | 2-8℃ |