D-α-Hydroxyglutaric acid

D-α-Hydroxyglutaric acid用途

D-α-Hydroxyglutaric acid ((R)-2-Hydroxypentanedioic acid) 是神经代谢疾病 D-2-羟基戊二酸尿症中积累的主要代谢产物。D-α-Hydroxyglutaric acid 是 α-酮戊二酸 (α-KG) 的弱竞争拮抗剂,可抑制多种 α-KG 依赖性双加氧酶 (dioxygenases),Ki 为 10.87 mM。D-α-Hydroxyglutaric acid 可增加活性氧 (ROS) 的产生。D-α-Hydroxyglutaric acid 还可结合并抑制 ATP 合酶并抑制 mTOR 信号传导。

D-α-Hydroxyglutaric acid名称

[ CAS 号 ]:
13095-47-1

[ 中文名 ]:
(R)-2-Hydroxyglutarate

[ 英文名 ]:
D-α-Hydroxyglutaric acid

[英文别名 ]:

D-2-Hydroxyglutarate
D-2-hydroxyglutarate
D-2HG
D-(+)-2-hydroxyglutaric acid
D-2-hydroxyglutaric acid
R-(-)-2-hydroxyglutarate
2-hydroxypentanedioic acid

D-α-Hydroxyglutaric acid生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> mTOR

研究领域 >> 癌症

研究领域 >> 炎症/免疫

研究领域 >> 神经疾病

信号通路 >> 跨膜转运 >> ATP合成酶

[ 靶点 ]

Ki: 10.87 mM (α-KG-dependent dioxygenases)[1] ATP synthase[2] mTOR[2] Reactive oxygen species (ROS) [5]

[体外研究]

D-α-羟基戊二酸((R)-2-羟基戊二酸)在携带异柠檬酸脱氢酶(IDH)1和2基因的异型突变的人类癌症中积累[1][2]。在50μM D-2-HG和100μMα-酮戊二酸(α-KG)存在下,KDM7A对H3K9me2和H3K27me2肽均有部分抑制作用。添加300μMα-KG可逆转线虫KDM7A(CeKDM7A)对50 mM D-2-HG的抑制作用,表明D-2-HG是对α-KG对CeKDM7A脱甲基酶的弱竞争性抑制剂[1]。D-α-羟基戊二酸是TET-羟化酶的弱抑制剂。在0.1 mMα-KG存在下,添加10 mM D-α-羟基戊二酸可部分(33%)抑制TET2,添加50 mM D-α-羟基戊二酸可使TET2的抑制作用更强(83%)。D-α-羟基戊二酸对TET1的抑制作用不太明显[1]。

[体内研究]

D-α-羟基戊二酸强烈抑制大鼠大脑皮层和人体骨骼肌以及牛心脏的亚软骨颗粒中的葡萄糖利用、二氧化碳产生和呼吸链,表明有氧代谢受损[5]。D-α-羟基戊二酸也被认为是一种内源性兴奋性有机酸,因为它通过刺激特定NMDA谷氨酸受体显著降低鸡胚端脑和新生大鼠海马神经元培养的细胞活力[5]。D-α-羟基戊二酸(0.01-1 mM)显著增加30天大鼠皮层上清液的化学发光和硫代巴比妥酸反应物质(TBA-RS)和总抗氧化活性(TAR)值下降[5]。

[参考文献]

[1]. Xu W, et al. Oncometabolite 2-hydroxyglutarate is a competitive inhibitor of α-ketoglutarate-dependent dioxygenases. Cancer Cell. 2011 Jan 18;19(1):17-30.

[2]. Fu X, et al. 2-Hydroxyglutarate Inhibits ATP Synthase and mTOR Signaling. Cell Metab. 2015 Sep 1;22(3):508-15.

[3]. Martijn Kranendijk, et al. Progress in understanding 2-hydroxyglutaric acidurias. J Inherit Metab Dis. 2012 Jul;35(4):571-87.

[4]. Martin Böttcher, et al. D-2-hydroxyglutarate interferes with HIF-1α stability skewing T-cell metabolism towards oxidative phosphorylation and impairing Th17 polarization. Oncoimmunology. 2018 Mar 26;7(7):e1445454.

[5]. Alexandra Latini , et al. D-2-hydroxyglutaric acid induces oxidative stress in cerebral cortex of young rats. Eur J Neurosci. 2003 May;17(10):2017-22.