9-(6-氨基-3-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]苯并[H]-1,6-萘啶-2(1H)-酮

用途

Torin 2 是一种 mTOR 抑制剂,抑制细胞内 mTOR 活性,EC50 为 0.25 nM,比作用于 PI3K (EC50: 200 nM) 选择性高 800 倍。体外酶实验中,Torin 2 还抑制 DNA-PK,IC50 为 0.5 nM。Torin 2 抑制 mTORC1 和 mTORC2。

名称

[ CAS 号 ]:
1223001-51-1

[ 中文名 ]:
9-(6-氨基-3-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]苯并[H]-1,6-萘啶-2(1H)-酮

[ 英文名 ]:
Torin 2

[英文别名 ]:

Torin 2
HMS3265O06
HMS3265O05
cc-275
Torin2

生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> DNA-PK

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> DNA-PK

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> mTOR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

mTOR:2.81 nM (IC50)

mTOR:0.25 nM (EC50, Cell Assay)

mTORC1

mTORC2

DNA-PK:0.5 nM (IC50)

PI3K-C2α:28.1 nM (IC50)

PI3K-C2β:24.5 nM (IC50)

p110γ:5.67 nM (IC50)

hVps34:8.58 nM (IC50)

ΡΙ4Κβ:18.3 nM (IC50)

Autophagy

PI3K:200 nM (EC50, Cell Assay)

[体外研究]

Torin 2可进一步分析一组脂质激酶,mTOR,DNA-pK,p110γ,hVPS34,PI4Kβ,PI3K的IC50分别为2.81 nM,0.5 nM,5.67 nM,8.58 nM,18.3 nM,24.5 nM和28.1 nM分别为-C2β和PI3K-C2α。 Torin 2(Torin2)具有250 pM EC50,用于抑制细胞中的mTOR,同时相对于抑制PI3K和大多数其他蛋白激酶,保持800倍的细胞选择性[1]。 Torin 2(Torin2)显示出针对PIKK家族激酶的有效生化和细胞活性,包括ATM(EC50 28nM),ATR(EC50 35nM)和DNA-PK(EC50118nM)。 Torin 2有效抑制Akt的T308,它是PDK1的直接底物和PI3K的间接底物,EC50小于10 nM [2]。 Torin-2可以抑制mTORC1和mTORC2 [4]。

[体内研究]

Torin 2(Torin2)表现出良好的生物利用度和暴露,并且在单剂量20mg/kg后至少6小时可以维持肺和肝脏中mTOR活性的强烈抑制。 Torin 2更容易按比例生产,并且具有改善的药代动力学特性,应该能够在体内实验中使用[1]。 Torin 2(Torin2)强烈抑制pS6K(T389)和p4EBP1(T37/46)并部分抑制pAkt(T308)。用AZD6244以25mg/kg处理小鼠导致pERK的显着抑制。 Torin 2(40 mg/kg)和AZD6244(25 mg/kg)的联合给药显示出对所有药效学标志物的强烈抑制[2]。用Torin 2(Torin2)和雷帕霉素处理诱导星形胶质细胞分泌IL-6,并且可能有助于减少SCI后的机械超敏反应。 Torin1和Torin2处理增加IL-6mRNA,表明PI3K-mTOR途径是星形胶质细胞中IL-6表达的负调节物。重要的是,Torin 2处理没有显示任何细胞毒性,因为通过TUNEL测定或通过蛋白质印迹检测裂解的半胱天冬酶3没有观察到细胞死亡的迹象[3]。

[细胞实验]

用100nM Torin 2或AZD8055处理HCT116细胞1小时，然后用3×PBS和1×DMEM培养基彻底洗去。然后将细胞在DMEM培养基中孵育指定的时间，然后将它们裂解并使用M-PER收集。测量蛋白质浓度并加载等量的蛋白质。实验重复三次，一组结果[2]。

[动物实验]

小鼠[1]在Torin 2处理之前，将6周龄雄性C57BL / 6小鼠禁食过夜。通过口服管饲法用载体（10小时）或Torin 2（20mg / kg，6小时）处理小鼠，然后在处死前重新喂食1小时（CO 2窒息）。收集肝脏和肺并在干冰上冷冻。将冷冻组织在冰上解冻，并在组织裂解缓冲液（50mM HEPES，pH 7.4,40mM NaCl，2mM EDTA，1.5mM原钒酸钠，50mM氟化钠，10mM焦磷酸钠，10mM钠β）中超声处理裂解。 - 甘油磷酸盐，0.1％SDS，1.0％脱氧胆酸钠和1.0％Triton，补充有蛋白酶抑制剂混合物片剂）。使用Bradford测定法测量澄清裂解物的浓度，随后通过蛋白质含量标准化样品并通过SDS-PAGE和免疫印迹分析。大鼠[3]雌性大鼠（220g）每组饲养4只动物，并保持12小时光照/黑暗循环，随意食物和水。使用Keck Center for Neurosciences冲击器进行脊髓损伤，使用从25mm高度落下的10g重物到暴露的脊髓的背面上。在记录BBB评分，触摸刺激诱发的退缩阈值和损伤后第一周的体重后，将动物分为5个治疗组：幼稚（N = 4），假（N = 6），媒介（N = 6）），Torin 2（N = 6）和Torin 2 +雷帕霉素（N = 8）。单独的Torin 2（4mg / kg）或与雷帕霉素（1.5mg / kg）组合通过管饲法每天一次口服给药，从伤后第15天开始并在第29天结束。在假手术的大鼠中仅进行椎板切除术。

[参考文献]

[1]. Liu Q, et al. Discovery of 9-(6-aminopyridin-3-yl)-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one (Torin2) as a potent, selective, and orally available mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor for treatment of cancer. J Med Chem. 2011 Mar 10;54(5):1473-80.

[2]. Liu Q, et al. Characterization of Torin2, an ATP-competitive inhibitor of mTOR, ATM, and ATR. Cancer Res. 2013 Apr 15;73(8):2574-86.

[3]. Codeluppi S, et al. Interleukin-6 secretion by astrocytes is dynamically regulated by PI3K-mTOR-calcium signaling. PLoS One. 2014 Mar 25;9(3):e92649.

[4]. Wang X, et al. mTORC signaling in hematopoiesis. Int J Hematol. 2016 May;103(5):510-8.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
623.7±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₄H₁₅F₃N₄O

[ 分子量 ]:
432.397

[ 闪点 ]:
331.0±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
432.119781

[ PSA ]:
73.80000

[ LogP ]:
4.20

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.676

[ 储存条件 ]:
2~8℃，干燥，密封

安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

9-(6-氨基-3-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]苯并[H]-1,6-萘啶-2(1H)-酮

用途

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生物活性

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