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色瑞替尼

色瑞替尼用途

Ceritinib (LDK378) 是有效且特异性的 ALK 抑制剂,IC50 为 0.2 nM。

色瑞替尼名称

[ CAS 号 ]:
1032900-25-6

[ 中文名 ]:
5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺

[ 英文名 ]:
Ceritinib (LDK378)

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

色瑞替尼生物活性

[ 描述 ]:

Ceritinib (LDK378) 是有效且特异性的 ALK 抑制剂,IC50 为 0.2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK
信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> IGF-1R
信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> 胰岛素受体
研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 0.2 nM (ALK), 7 nM (InsR), 8 nM (IGF-1R), 23 nM (STK22D), 60 nM (FLT3), 260 nM (FGFR2)[1]


[体外研究]

Ceritinib(LDK378)也抑制RET(IC50 = 400 nM),FGFR3(IC50 = 430 nM),LCK(IC50 = 560 nM),JAK2(IC50 = 610 nM),极光(IC50 = 660 nM),LYN(50 = 840 nM),EGFR(IC50 = 900 nM)和FGFR4(IC50 = 950 nM)[1]。 Ceritinib(LDK378)保留了对ALK酶活性的高效力,IC50值为200pM,并且仅显示出对46种激酶组中IGF-1R,InsR和STK22D的强抑制,最小选择性为70倍。在用各种激酶转染的Ba/F3细胞中,Ceritinib抑制ALK活性,IC50值为40.7nM,并且对所有其他测试的激酶具有> 100nM的IC 50值。 Ceritinib(LDK378)显示出有效的抗增殖活性,在载有NPM-ALK融合基因的Karpas 299人非霍奇金氏Ki阳性大细胞淋巴瘤中IC50值为22.8 nM,在用NPM-ALK融合转染的Ba/F3细胞中为26 nM基因。 Ceritinib对野生型Ba/F3细胞(IC50>2μM)和用Tel-InsR基因转染的Ba/F3细胞(IC50 = 320 nM)也表现出良好的选择性[2]。

[体内研究]

Ceritinib(LDK378)在啮齿动物和非啮齿动物中具有优异的药代动力学特征,口服生物利用度> 50％。 Ceritinib显示剂量依赖性肿瘤生长抑制并且在每天施用的Karpas 299大鼠异种移植模型中实现部分肿瘤消退,但是能够在携带EML4-ALK融合基因的H2228 NSCLC大鼠异种移植模型中实现完全肿瘤消退。在两种模型中,Ceritinib(LDK378)在动物中具有良好的耐受性。 Ceritinib(LDK378)进一步评估其ADME谱,发现在肝微粒体中具有相对良好的代谢稳定性,适度的CYP3A4抑制,在hERG膜片钳实验中一些hERG抑制,IC50值为46μM,但没有QTc证据狗和猴遥测研究中的延长[2]。

[动物实验]

在小鼠，大鼠，狗和食蟹猴中进行体内PK研究。塞立替尼（LDK378）（HCl盐）通过尾静脉以5mg / kg（n = 3）静脉内施用于雄性Balb / c小鼠，并通过管饲法以20mg / kg（n = 3）口服。通过使用相同的制剂，Ceritinib（LDK378）（HCl盐）通过尾静脉以3mg / kg（n = 3）静脉内给予Sprague-Dawley大鼠，并通过管饲法以10mg / kg（n = 3）口服给药。 ）。在给药后24小时内按预定时间连续收集血液样品。雄性比格犬分别接受单次静脉内（n = 2）或口服（n = 3）剂量的Ceritinib（磷酸盐）作为5mg / kg的静脉内溶液和20mg / kg的口服悬浮液。雄性食蟹猴接受单次静脉内（n = 2）或口服（n = 3）剂量的Ceritinib（游离碱）作为5mg / kg的静脉内溶液和60mg / kg的口服悬浮液。在给药后144小时，在预定时间收集血浆的血液样品[1]。

[参考文献]

[1]. Marsilje TH, et al. Synthesis, structure-activity relationships, and in vivo efficacy of the novel potent and selective anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor 5-chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl

[2]. Chen J, et al. LDK378: a promising anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor. J Med Chem. 2013 Jul 25;56(14):5673-4.

[3]. Tucker ER, et al. Immunoassays for the quantification of ALK and phosphorylated ALK support the evaluation of on-target ALK inhibitors in neuroblastoma. Mol Oncol. 2017 Aug;11(8):996-1006.


[相关活性小分子]

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色瑞替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
720.7±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C28H36ClN5O3S

[ 分子量 ]:
558.135

[ 闪点 ]:
389.6±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
557.222717

[ PSA ]:
116.85000

[ LogP ]:
5.03

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.595

[ 储存条件 ]:
室温，干燥，密封

色瑞替尼安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

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2018-10-29 17:18:50

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