| 描述 |
卡马替尼(INC280；INCB28060)盐酸盐是一种强效、口服活性、选择性和ATP竞争性c-Met激酶抑制剂(IC50=0.13nM)。盐酸卡马替尼可抑制c-MET的磷酸化以及c-Mets途径下游效应物,如ERK1/2、AKT、FAK、GAB1和STAT3/5。盐酸卡马替尼可有效抑制c-MET依赖的肿瘤细胞增殖和迁移,并有效诱导凋亡。抗肿瘤活性。盐酸卡马替尼主要由CYP3A4和醛氧化酶[1][2][3]代谢。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 0.13 nM (c-MET)[1]
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| 体外研究 |
INCB28060以约1nM的IC50值和约4nM的浓度抑制c-MET磷酸化,抑制c-MET超过90%,这是可逆的,在化合物被移除后的几个小时内效果显著降低,并在48小时内完全消失[1]。INCB28060(0-10000纳米；72小时)抑制SNU-5、S114、H441和U-87MG的增殖[1]。INCB28060(0.06-62.25nM；2h)有效抑制c-MET的磷酸化以及c-MET途径下游效应物,如ERK1/2、AKT、FAK、GAB1和STAT3/5[1]。INCB28060(0.24-63纳米；夜间)可防止HGF刺激的H441细胞迁移[1]。INCB28060(0.5-50 nM；20分钟)快速抑制EGFR和HER-3的磷酸化[1]。细胞活力测定[1]细胞系：SNU-5、S114、H441和U-87MG浓度：0-10000 nM孵育时间：72 h结果：抑制SNU-1和S114的细胞活力,以及H441与U-87MG的集落形成,IC50值分别为1.2 nM、12.4 nM、~0.5 nM和2 nM。细胞迁移测定[1]细胞系：H441(用50ng/mL重组人HGF刺激24h)浓度：0.24、1、4、16和63nM孵育时间：过夜结果：阻止HGF刺激的H441细胞迁移,IC50约为2nM,在16nM时细胞迁移较少。Western Blot分析[1]细胞系：SNU-5浓度：0.06、0.24、0.98、3.91、15.63和62.25nM孵育时间：2h结果：有效抑制c-MET的磷酸化以及c-MET途径下游效应物,如ERK1/2、AKT、FAK、GAB1和STAT3/5。Western印迹分析[1],5和50nM孵育时间：20分钟结果：在H1993细胞中,抑制EGFR和HER-3的磷酸化迅速有效,与化合物抑制c-MET磷酸化一样
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| 体内研究 |
INCB28060(1-30 mg/kg；PO,每日两次,持续2周)对肿瘤生长表现出剂量依赖性抑制,并在治疗期间的所有剂量下表现出良好的耐受性,在U-87MG肿瘤小鼠模型中没有明显毒性或体重减轻的证据[1]。INCB28060(0.03-10 mg/kg；PO,单剂量)导致S114肿瘤小鼠模型中c-MET磷酸化的抑制[1]。动物模型：雌性Balb/c nu/nu小鼠(皮下接种5×106 U-87MG胶质母细胞瘤细胞)[1]剂量：1、3、10和30 mg/kg给药：PO,每日两次,持续2周结果：每日1次和3 mg/kg对肿瘤生长表现出剂量依赖性抑制,分别为35%和76%；导致10只U-87MG荷瘤小鼠中的6只在10 mg/kg每日一次时出现部分消退；并且在治疗期间在所有剂量下均表现出良好的耐受性,没有明显毒性或体重减轻的证据。动物模型：雌性Balb/c nu/nu小鼠(皮下接种4×106 S114肿瘤细胞)[1]剂量：0.03、0.1、0.3、1、3和10 mg/kg给药：PO,单次给药结果：给药30分钟后,在0.03和0.3 mg/kg下,对c-MET磷酸化的抑制率分别约为50%和90%,7小时后,对磷酸化c-MET的抑制率超过90%。
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| 参考文献 |
[1]. Liu X, et al. A novel kinase inhibitor, INCB28060, blocks c-MET-dependent signaling, neoplastic activities, and cross-talk with EGFR and HER-3. Clin Cancer Res. 2011 Nov 15;17(22):7127-38. [2]. Baltschukat S, et al. Capmatinib (INC280) Is Active Against Models of Non-Small Cell Lung Cancer and Other Cancer Types with Defined Mechanisms of MET Activation. Clin Cancer Res. 2019 May 15;25(10):3164-3175. [3]. Dhillon S. Capmatinib: First Approval. Drugs. 2020 Jul;80(11):1125-1131.
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