依达奴林的作用 - 生物活性 - 靶点活性

发布时间:2018-11-22 18:27:22 编辑作者:活性达人

依达奴林图片

图片:依达奴林结构式

依达奴林,又称RG7388,CAS号1229705-06-9,依达奴林是一种有效,选择性的 MDM2 拮抗剂,能够抑制 p53-MDM2 的结合,IC50 值为 6 nM。那么它的生物活性是什么?如何做实验呢?下面让小编给您详细说明。

首先我们介绍依达奴林的生物活性:

1)体外活性
依达奴林抑制细胞增殖,IC50为30 nM,诱导剂量依赖性p53稳定,细胞周期停滞,以及表达野生型p53的癌细胞中的细胞凋亡[1]。依达奴林(300 nM或1.8μM)诱导SJSA骨肉瘤细胞凋亡[2]。

2)体内活性
在小鼠SJSA人骨肉瘤异种移植模型中,依达奴林(Idasanutlin,25mg / kg p.o.)导致肿瘤生长抑制和消退[1]。在SJSA异种移植模型中,RG7388诱导细胞凋亡和抗增殖[2]。

我们已经了解了依达奴林的生物活性,接下来如何做活性实验呢?一般来说,有如下的三种方法:

1)细胞实验
通过四唑染料测定评估细胞增殖。从浓度的对数对抑制百分比的图的线性回归确定细胞增殖的50%抑制(IC 50)或90%抑制(IC 90)的浓度。

2)动物实验
在10至12周龄时,给小鼠植入悬浮在无酚基质胶和PBS中的人SJSA骨肉瘤细胞(ATCC)的1:1混合物。 将小鼠植入右侧,浓度为5×106个细胞,总体积为0.2mL。在大约第10天,根据肿瘤体积随机化动物,使得10只随机化小鼠的所有组具有相似的起始平均肿瘤体积100至250mm 3。依达奴林作为无定形固体分散体微泡沉淀物粉末给药,其含有30%药物物质和70%乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素聚合物,其在施用前立即重构为Klucel / Tween中的悬浮液,并且在给药后丢弃剩余的悬浮液。

3)激酶实验
p53-MDM2 HTRF测定在含有50mM Tris-HCl,pH7.4,100mM NaCl,1mM DTT,0.02或0.2mg / mL BSA的缓冲液中进行。将小分子抑制剂以等分试样的形式储存在DMSO中的10mM储备溶液中,在4℃下在96深孔板中。在测试之前立即将其解冻并混合。 将化合物与GST-MDM2和生物素化的p53肽在37℃温育1小时。然后加入Phycolink山羊抗GST(1型)别藻蓝蛋白和Eu-8044-链霉抗生物素蛋白,然后在室温下孵育1小时。使用Envision荧光读数器读取平板。IC50值由板间重复或一式三份数据组确定。

今天介绍了依达奴林的作用,并且详细地说明了它的生物活性和实验方法。综上所述,依达奴林(RG-7388)是一种有效且特异的p53-MDM2抑制剂(IC50:6nM)。它的靶点活性是Mdm2,6nM。

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参考文献:
[1]. Ding Q, et al. Discovery of RG7388, a potent and selective p53-MDM2 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2013 Jul 25;56(14):5979-83.
[2]. Higgins B, et al. Preclinical optimization of MDM2 antagonist scheduling for cancer treatment by using a model-based approach. Clin Cancer Res. 2014, 20(14), 3742-3752.

相关化合物:依达奴林

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