| 描述 |
Toreforant 是组胺 H4 (H4R) 受体一个有效的、选择性拮抗剂,人类中的 Ki 值为 8.4 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
H4 receptor:8.4±2.2 nM (IC50)
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| 体外研究 |
在人多形核白细胞中,Toreforant抑制组胺诱导的人嗜酸性粒细胞的形状变化,并产生组胺剂量反应曲线的向右移动,表明它在这些原代细胞中充当人H4R的拮抗剂。这不是平衡测量,因此pA2的计算是复杂的。可以使用看到最低浓度的拮抗剂的转变来估计pA2。这产生约7.5的pA2,与转染系统中的结果一致。该测定也可以在全血中进行,并且对于纯化的细胞,Toreforant能够抑制组胺的作用。当分别使用100nM和300nM组胺时,IC50值分别为296nM和780nM [1]。
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| 体内研究 |
用100mg/kg治疗剂治疗的动物的疾病严重程度评分降低。分数的降低类似于JNJ 28307474.CD-1小鼠中组胺诱导的刮擦模型(每组n = 5)用于判断Toreforant的抗瘙痒作用。与其他H4R拮抗剂不同,Toreforant在减少组胺介导的瘙痒方面无效。口服给予大鼠后,Toreforant衍生的放射性广泛分布于组织中;然而,在Long Evans或Sprague Dawley大鼠的小脑,大脑,髓质和脊髓中无法量化,这表明药物衍生的放射性不会穿过血脑屏障。使用Toreforant和穿过血脑屏障的H4R拮抗剂JNJ 39758979进行大鼠的神经性疼痛模型。在大鼠脊神经结扎模型中,JNJ 39758979能够显着减弱模型中诱导的机械异常性疼痛,但是Toreforant具有没有活动[1]。
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| 动物实验 |
小鼠[1]进行卵清蛋白小鼠哮喘模型和胶原诱导的关节炎模型。 Toreforant在20％羟丙基-β-环糊精中口服给药。在胶原诱导的关节炎模型中，Toreforant每天口服两次，从第30天开始的疾病发作的第一个迹象开始并持续14天。 CD-1小鼠（每组5只）给予载体（20％羟丙基-β-环糊精），Toreforant或JNJ 28307474，作为阳性对照，口服50mg / kg，在皮内注射前60分钟。组胺。在20分钟内记录一次刮擦。在随后的实验中，在皮内注射组胺之前24,8,4和1小时口服给予Toreforant（100mg / kg），并类似地监测。在皮内注射20μL的100μg化合物48/80之前24小时剃去小鼠颈后部的区域。敲除和野生型小鼠（每组5只小鼠）在皮内注射前60分钟口服给予载体，Toreforant（50mg / kg）或JNJ 28307474（50mg / kg）。在20分钟内记录一次刮擦。分析终末（t = 80分钟）血浆和脑样品的药物浓度。雄性Sprague-Dawley大鼠用异氟醚/氧气吸入麻醉深度麻醉[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Robin L Thurmond, Pharmacology and Clinical Activity of Toreforant, a Histamine H4 Receptor Antagonist. Annals of Pharmacology and Pharmaceutics. 21 Jan, 2017.
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