| 描述 |
RapaLink-1 是第三代 mTOR 抑制剂,通过 linker 将雷帕霉素 (Rapamycin) 与二代 mTOR 抑制剂 MLN0128 结合。RapaLink-1 比雷帕霉素或 mTOR 抑制剂 (TORKi) 有更好的疗效,能有效地阻断癌源性的,激活的 mTOR 突变体。RapaLink-1 可以穿过血脑屏障。RapaLink-1 与 FKBP12 的结合导致持久抑制 mTORC1。具有抗癌活性。
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| 相关类别 |
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| 体外研究 |
RapaLink-1(0-200nm；3天)显示U87MG细胞生长抑制[1]。RapaLink-1(0-12.5nm；48小时)在G0/G1处阻滞U87MG细胞[1]。RapaLink-1在低至1.56nm的剂量下选择性抑制p-RPS6S235/236和p-4EBP1T37/46[1]。RapaLink-1利用两个药物结合囊的独特并置来创建二价相互作用。RapaLink-1克服了对现有第一代和第二代抑制剂的耐药性[3]。细胞增殖试验[1]细胞株：U87MG细胞浓度：0-200nm培养时间：3d结果：显示生长抑制。细胞周期分析[1]细胞系：U87MG细胞浓度：0-12.5nm孵育时间：48小时结果：G0/G1处细胞停滞。Western Blot分析[1]细胞株：U87MG细胞浓度：0.39-12.5nm培养时间：3h结果：低至1.56nm的剂量选择性抑制p-RPS6S235/236和p-4EBP1T37/46。mTORC2靶点p-AKTS473、p-SGK1S78和p-NDRG1T346和p-AKTS473靶点p-GSK3βS9仅在高剂量时被抑制。
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| 体内研究 |
RapaLink-1(i.p.；每5天25天,然后每周一次11周)显示出强大的抗肿瘤功效[1]。动物模型：BALB/Cnu/nu荷U87MG颅内异种移植瘤小鼠[1]剂量：1.5mg/kg给药：I.p.；每5天给药25天,然后每周给药1次,连续给药11周。结果：肿瘤大小初步消退,随后趋于稳定。
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| 参考文献 |
[1]. Fan Q, et al. A Kinase Inhibitor Targeted to mTORC1 Drives Regression in Glioblastoma. Cancer Cell. 2017 Mar 13;31(3):424-435. [2]. Kuroshima K, et al. Potential new therapy of Rapalink-1, a new generation mammalian target of rapamycin inhibitor, against sunitinib-resistant renal cell carcinoma. Cancer Sci. 2020 May;111(5):1607-1618. [3]. Rodrik-Outmezguine VS, et al. Overcoming mTOR resistance mutations with a new-generation mTOR inhibitor. Nature. 2016 Jun 9;534(7606):272-6. [4]. Mu F, et al. RapaLink-1 plays an antithrombotic role in antiphospholipid syndrome by improving autophagy both in vivo and vitro. Biochem Biophys Res Commun. 2020 Apr 30;525(2):384-391.
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