| 描述 |
DEL-22379 是一种 ERK 二聚化抑制剂。DEL-22379 易与 ERK2 结合,Kd 为低微摩尔水平,即使在低纳摩尔浓度下也可检测到 EL-22379 与 ERK2 结合。DEL-22379 抑制 ERK2 二聚化,IC50 约为 0.5 μM。
|
| 相关类别 |
|
| 靶点 |
ERK2:0.5 μM (IC50)
|
| 体外研究 |
DEL-22379是ERK二聚化抑制剂。 DEL-22379消除EGF诱导的用血凝素(HA)或FLAG表位标记的异位ERK2分子的共免疫沉淀,估计半数最大抑制浓度(IC50)为~0.5μM。 DEL-22379抑制携带RAS-ERK途径癌基因的肿瘤细胞的生长。研究了DEL-22379对培养的肿瘤细胞的生物学效应。将DEL-22379的细胞抑制作用与MEK抑制剂PD-0325901和ERK激酶抑制剂SCH-772984的细胞抑制作用进行比较,如其半数最大生长抑制浓度(GI50)所反映的。含有突变BRAF的细胞系对这三种化合物最敏感。相比之下,BRAF和RAS的野生型(WT)细胞系是最具抗性的,并且RAS突变细胞表现出一系列敏感性。在显示不同致癌基因型的细胞中,对DEL-22379的不同敏感性不能归因于其对二聚化作用的变化,因为DEL-22379显示相似的二聚化和细胞质信号传导抑制剂量反应(IC50为150-400nM),无论基因型[1]。
|
| 体内研究 |
为了测试DEL-22379抗肿瘤作用,将一些上述细胞系异种移植到裸鼠中,并在腹膜内施用15mg/kg的DEL-22379后监测肿瘤生长。在这样的剂量下,ERK二聚化的抑制在肝脏提取物和异种移植肿瘤中是明显的。 DEL-22379显着抑制A375细胞(BRAF突变体)的肿瘤进展[1]。
|
| 细胞实验 |
将HEK293T细胞以1,000-2,000个细胞/孔的密度接种，并用DEL-22379（0.2-1μM）处理48小时，加入Alamar Blue，并在570和600nm下测量比色变化。使用GraphPad5 Prism软件通过非线性回归估计GI 50。通过蛋白质印迹或使用Caspase-Glo 3/7发光测定法评估胱天蛋白酶3活性来分析细胞凋亡[1]。
|
| 动物实验 |
小鼠[1]将癌细胞异种移植到8周龄的雌性无胸腺nu / nu小鼠中。在侧腹皮下注射3×10 6个细胞并使其发育10-15天，然后每12小时用15mg / kg的DEL-22379处理2周。患者来源的异种移植物（PDX）使用来自患有来自手术切除的患者的原发性腺癌的非坏死区域的携带BRAFV600E的患者来源的结肠直肠癌细胞进行。将细胞移植到NOD-SCID小鼠的侧腹或盲肠中。 DEL-22379通过腹膜内注射以15mg / kg的浓度每12小时给药30天[1]。
|
| 参考文献 |
[1]. Herrero A, et al. Small Molecule Inhibition of ERK Dimerization Prevents Tumorigenesis by RAS-ERK Pathway Oncogenes. Cancer Cell. 2015 Aug 10;28(2):170-82.
|
