| 描述 |
PTC-209氢溴酸盐是特异的BMI-1抑制剂,IC50为0.5 uM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 0.5 μM (BMI-1, in HT1080 tumor cells)[1]
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| 体外研究 |
PTC-209是最近开发的BMI1抑制剂,用于胆道癌(BTC)细胞。 PTC-209以剂量依赖性方式(0.04-20μM)降低BTC细胞系的总体活力。用PTC-209处理导致半胱天冬酶活性略微增强并且细胞增殖停止。细胞周期分析显示PTC-209在G1/S检查点导致细胞周期停滞[2]。 PTC-209(100,200或500nM)降低BMI1并增加犬OSA细胞系中p16蛋白的表达。与载体对照相比,在500nM PTC-209处理后,Abrams和D17细胞系中BMI1蛋白表达分别降低40％和25％。在载体对照中,在Moresco细胞系中,分别在200nM和500nM PTC-209处理后BMI1蛋白表达降低了16％和39％。从100nM PTC-209开始,在所有细胞系中均观察到p16蛋白水平的增加,并且在Abrams(增加120％)和Moresco(增加200％)的500nM PTC-209剂量中最高,但在200 D17细胞系的nM(增加54％)[3]。
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| 体内研究 |
药代动力学分析表明,PTC-209(60mg/kg,皮下每天一次)有效抑制体内肿瘤组织中BMI-1的产生。用PTC-209抑制BMI-1会阻止体内预先建立的肿瘤的生长[1]。
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| 细胞实验 |
在单独处理PTC-209和与Dox或Carbo组合处理后，MTT测定用于评估Abrams，D17和Moresco犬OSA细胞的增殖。将500个细胞接种在含有DMEM / 10％FBS的96孔板中，并使其粘附过夜（16-18小时）。对于单次处理PTC-209实验，将细胞与药物一起孵育72小时，终浓度为0,200,300,400,500和600nM。对于组合治疗实验，将细胞与药物一起孵育72小时，浓度如下：PTC-209（0,100,200和500nM），Dox（0,3和30nM），Carbo（0 ，3和30μM）。载体对照包括DMSO（PTC-209），0.9％盐水（Dox）和水（Carbo）。另外的对照包括单独的未处理（UT）细胞（无载体或药物）和含有培养基（DMEM / 10％FBS）的孔（以评估背景吸光度）。简而言之，在最终浓度下将MTT溶液添加到每个孔中。 0.5mg / mL，在37℃下培养4小时。加入200uL DMSO以溶解甲crystals晶体，并使用分光光度计（Spectramax 190）在570nM和630nM（参考波长）下测量吸光度。每组6个孔用于PTC-209单一处理实验，每组4个孔用于组合处理实验，所有实验重复两次。使用双向ANOVA和Tukey多重比较检验进行统计学分析。
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| 动物实验 |
小鼠[1]对于小鼠在体内给予药物的实验，将肿瘤细胞皮下注射到裸鼠（雄性，8-10周龄）中，当肿瘤体积达到约0.2cm3时，PTC-209是每天一次以60mg / kg体重的剂量皮下给药（对照动物接受等体积的载体，14％DMSO，36％聚乙二醇400和50％聚丙二醇）。每3-7天记录肿瘤体积测量值直至达到终点。
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| 参考文献 |
[1]. Kreso A, et al. Self-renewal as a therapeutic target in human colorectal cancer. Nat Med. 2014 Jan;20(1):29-36. [2]. Christian Mayr, et al. The BMI1 inhibitor PTC-209 is a potential compound to halt cellular growth in biliary tract cancer cells. Oncotarget. 2016 Jan 5; 7(1): 745-758. [3]. Shahi MH, et al. BMI1 is expressed in canine osteosarcoma and contributes to cell growth and chemotherapy resistance. PLoS One. 2015 Jun 25;10(6):e0131006.
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