| 描述 |
CO-1686溴酸盐是一种新型不可逆的EGFR突变型 (如T790M) 抑制剂, 具有口服活性, IC50为21 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
EGFRL858R/T790M:21.5 nM (Ki)
EGFRT790M:303.3 nM (Ki)
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| 体外研究 |
CO-1686(0.1μM)有效且不可逆地抑制EGFR,并抑制超过50％的23个靶标。 CO-1686有效且选择性地抑制表达突变型EGFR的NSCLC细胞的生长并诱导细胞凋亡。 CO-1686抗性NSCLC细胞系对AKT抑制敏感[1]。
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| 体内研究 |
CO-1686(100mg/kg /天,po)在NSCLC EGFR突变异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。 CO-1686(50mg/kg bid,po)在人EGFR-L858R和表达EGFR-L858R-T790M的转基因小鼠中显示出抗肿瘤活性[1]。
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| 细胞实验 |
将细胞以3,000个细胞/孔接种在补充有5％FBS，2mM L-谷氨酰胺和1％P / S的生长培养基中，使其粘附过夜，并用稀释系列的测试化合物（CO-1686）处理。 72小时细胞活力由CellTiter Glo测定，结果表示为减去背景的相对光单位，归一化为DMSO处理的对照。生长抑制（GI50）值由GraphPad Prism 5.04测定。使用CalcuSyn生成组合索引（CI）数据。
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| 动物实验 |
简言之，将NCr nu / nu小鼠皮下植入50％基质胶中的1×107个肿瘤细胞（注射体积为0.2mL /小鼠）。一旦肿瘤达到100-200mm 3，给动物服用所概述的化合物（CO-1686）（N = 10只动物/ gp）。 LUM1686 PDX异种移植研究由CrownBio完成。简而言之，将从供体小鼠收获的LUM1686 PDX肿瘤片段接种到BALB / c裸鼠中。试验化合物（CO-1686）的施用以约160mm 3的平均肿瘤尺寸开始。随时间监测肿瘤生长以确定实验剂对载体的肿瘤生长抑制。实验的终点是对照组的平均肿瘤体积（MTV）为2000mm 3。 TGI百分比定义为指定对照组的MTV与药物治疗组的MTV之间的差异，表示为指定对照组的MTV的百分比。数据表示为平均值±平均值的标准误差（SEM）。
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| 参考文献 |
[1]. Walter AO, et al. Discovery of a mutant-selective covalent inhibitor of EGFR that overcomes T790M-mediated resistance in NSCLC. Cancer Discov. 2013 Sep 25.
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