N-哒嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]醚}苯亚甲基丙酮)哌啶-1-羧酰胺

• 常用名: N-哒嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]醚}苯亚甲基丙酮)哌啶-1-羧酰胺
• 英文名: PF-04457845
• CAS号: 1020315-31-4
• 分子量: 455.43200
• 密度: N/A
• 沸点: N/A
• 分子式: C₂₃H₂₀F₃N₅O₂
• 熔点: N/A
• 闪点: N/A

用途

PF-04457845 是一种高效选择性的 FAAH 抑制剂，作用于 hFAAH 和 rFAAH，IC₅₀ 分别为 7.2±0.63 nM 和 7.4±0.62 nM。

名称

• 中文名: N-哒嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]醚}苯亚甲基丙酮)哌啶-1-羧酰胺
• 英文名: N-pyridazin-3-yl-4-[[3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]methylidene]piperidine-1-carboxamide

生物活性

• 描述: PF-04457845 是一种高效选择性的 FAAH 抑制剂,作用于 hFAAH 和 rFAAH,IC50 分别为 7.2±0.63 nM 和 7.4±0.62 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> FAAH
  信号通路 >> 神经信号通路 >> FAAH
  研究领域 >> 神经疾病
• 靶点:

  IC50: 7.2±0.63 nM (hFAAH), 7.4±0.62 nM (rFAAH)[1]

• 体外研究: PF-04457845通过共价,不可逆机制抑制FAAH,其涉及FAAH活性位点丝氨酸亲核体的氨基甲酰化,具有高体外效力(人体FAAH的kinact/Ki和IC50值分别为40300 M-1s-1和7.2 nM) )。相对于丝氨酸水解酶超家族的其他成员,PF-04457845对FAAH具有精确的选择性,如通过基于竞争活性的蛋白质谱分析所证明的。 PF-04457845在10和100μM时完全抑制人和小鼠膜蛋白质组中的FAAH,没有脱靶[1]。 PF-04457845对FAAH具有完全选择性,即使在100μM时,PF-04457845也不会抑制测试组织中的其他FP反应性丝氨酸水解酶[2]。
• 体内研究: 口服施用0.1mg/kg的PF-04457845导致在炎性疼痛的大鼠模型中与10mg/kg的萘普生相当的效力。 PF-04457845的口服给药导致4小时后测量的机械性异常性疼痛的显着抑制,最小有效剂量(MED)为0.1mg/kg。此外,在0.1mg/kg(po)时,PF-04457845抑制疼痛反应的程度与10mg/kg的非甾体类抗炎药萘普生相当[1]。通过基于竞争活性的蛋白质谱分析(ABPP)研究证实,在用1和10mg/kg po的PF-04457845处理的小鼠中,FAAH被完全抑制[2]。
• 激酶实验: 测定PF-04457845抑制hFAAH和rFAAH的IC 50值。将PF-04457845与FAAH预孵育60分钟，然后通过加入底物油酰胺开始反应。制备小鼠和人体组织，并通过基于竞争活性的蛋白质分析评估抑制剂选择性[1]。
• 动物实验: 将大鼠[1] PF-04457845以指定剂量（mg / kg）口服给予雄性Sprague-Dawley大鼠（200μg-250g），作为2％聚乙烯吡咯烷酮和0.15％十二烷基硫酸钠的H 2 O中的纳米晶体悬浮液。剂量体积为10mL / kg。在给药后4小时评估爪退缩阈值（PWT）。平均PWT测量值，并使用方差分析和非配对T检验进行组间的统计比较。小鼠[2]雄性C57BL6 / J小鼠（7周龄; n = 8）用PF-04457845（1或10mg / kg在聚乙二醇300载体中通过口服给药，体积为4mL / kg）处理，合成大麻素激动剂WIN 55,212-2（1或10mg / kg，18：1：1盐水/ Emulphor /乙醇载体，通过腹膜内给药，体积为10mL / kg），或相应的载体。分别在PF-04457845或WIN 55,212-2施用后4小时或30分钟使用四分体测试评估小鼠的运动不足，体温过低，镇痛作用和僵住作用，除了评估强直性昏厥60秒而不是10秒。使用Student t检验进行统计分析，将每个治疗组与载体进行比较。
• 参考文献:

  [1]. Johnson DS, et al. Discovery of PF-04457845: A Highly Potent, Orally Bioavailable, and Selective Urea FAAH Inhibitor. ACS Med Chem Lett. 2011 Feb 10;2(2):91-96.

  [2]. Ahn K, et al. Mechanistic and pharmacological characterization of PF-04457845: a highly potent and selective fatty acid amide hydrolase inhibitor that reduces inflammatory and noninflammatory pain. J Pharmacol Exp Ther. 2011 Jul;338(1):114-24.

  [3]. Buntyn RW, et al. Inhibition of Endocannabinoid-Metabolizing Enzymes in Peripheral Tissues Following Developmental Chlorpyrifos Exposure in Rats. Int J Toxicol. 2017 Jan 1:1091581817725272.

物理化学性质

• 分子式: C₂₃H₂₀F₃N₅O₂
• 分子量: 455.43200
• 精确质量: 455.15700
• PSA: 83.47000
• LogP: 4.75380
• 储存条件: 室温，干燥，密封

安全信息

• 危害码 (欧洲): Xi
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport

英文别名

• CS-0868
• N-pyridazin-3-yl-4-(3-{[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}benzylidene)piperidine-1-carboxamide
• UNII-H4C81M8YYW
• PF-04457845