461432-26-8

• 常用中文名：达格列净
• 常用英文名：dapagliflozin
• CAS号：461432-26-8
• 分子式：C₂₁H₂₅ClO₆
• 分子量：408.873
• 相关类别： 医药中间体 原料药中间体
• 发布时间：2018-02-07 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 16:27:47
• Dapagliflozin (BMS-512148) 是用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂。
• 达格列净通过抑制钠-葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）——肾内的一种使葡萄糖被重新吸收到血液中的蛋白质——而发挥作用。这使得多余的葡萄糖通过尿液被排除体外，从而在不增加胰岛素分泌的情况下改善血糖控制。使用这种药物要求患者的肾功能正常，中至重度肾功能不全患者禁用该药。本品单用或与二甲双胍、吡格列酮、格列美脲、胰岛素等药物联合使用，可以显著降低2型糖尿病患者的HbA1c和空腹血糖，不良反应发生率与安慰剂相似，低血糖风险低，可减轻体重。
  达格列净的疗效与二肽基肽酶抑制剂等数种新型降糖药物相当，而且可轻度降低血压和体重。该药有5mg和10mg两种片剂可供选择，可单独使用或与包括胰岛素在内的其他糖尿病药物联用。

名称

• 中文名: 达格列嗪
• 英文名: dapagliflozin
• 中文别名: 特拉匹韦; SGLT2抑制; 达格列净; (1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇; (1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇
• 英文别名: D-Glucitol,1,5-anhydro-1-C-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-,(1S); Dapagliflozin; Forxiga; D-Glucitol, 1,5-anhydro-1-C-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-, (1S)-; (1S)-1,5-Anhydro-1-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl]-D-glucitol; Forxiga (TN); [14C]-Dapagliflozin; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol; dapaglifozin; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl]-6-(hydroxymethy)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol; Farxiga; S1548_Selleck; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl]-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol; BMS 512148

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 609.0±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₁H₂₅ClO₆
• 分子量: 408.873
• 闪点: 322.1±31.5 °C
• 精确质量: 408.133972
• PSA: 99.38000
• LogP: 4.42
• 外观性状: 浅黄色到白色 AM或PHOUS 固体
• 蒸汽压: 0.0±1.8 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.614
• 储存条件: 室温

生物活性

• 描述: Dapagliflozin (BMS-512148) 是用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂。
• 相关类别:
  信号通路 >> 跨膜转运 >> SGLT
  研究领域 >> 代谢疾病
• 靶点:

  SGLT2[1]

• 体外研究: Dapagliflozin预处理缺氧HK2细胞以剂量依赖性方式显着改善细胞活力。 Dapagliflozin可降低缺氧HK2细胞中Bax的表达,Bax/Bcl2比值和PARP的表达[2]。
• 体内研究: 在11mM葡萄糖时,达格列嗪将胰高血糖素释放从对照的18％提高至32％,而达格列嗪在1mM葡萄糖时的添加效果较小。在中等葡萄糖浓度为6mM时,在不存在或存在达格列嗪的情况下,胰高血糖素分泌估计分别为对照的24％和30％[1]。 Dapagliflozin预处理显着减少IR损伤肾脏中TUNEL阳性细胞的数量。 Dapagliflozin预处理显着提高小鼠IR损伤的肾小管细胞中HIF1的表达[2]。 Dapagliflozin(10 mg/kg,op)引起SGLT2i小鼠尿糖的显着增加。 Dapagliflozin通过减少交感神经活动来急剧抑制BAT产热。 Dapagliflozin可增强肝脏糖异生和糖原分解[3]。
• 细胞实验: 为了进行细胞存活测定，在用载体或达格列嗪预处理在30分钟缺血中孵育24小时后收集细胞，并用台盼蓝染色计数存活细胞。通过量化相对存活的处理细胞数除以未处理细胞的存活数来确定存活百分比。
• 动物实验: 将体重30-33g的10周龄雄性C57BL / 6小鼠分成5组：载体（Vh）处理的假（n = 5），达格列嗪处理的假（n = 5），Vh处理的IR（ n = 7），达格列嗪处理的IR（n = 7），和阿苯达唑和达格列嗪处理的IR（n = 7）。在手术前24小时开始，通过口服强饲法以10mg / kg /天的剂量给予达格列嗪2天。在IR手术前1小时皮下注射阿苯达唑。
• 参考文献:

  [1]. Pedersen MG, et al. Dapagliflozin stimulates glucagon secretion at high glucose: experiments and mathematical simulations of human A-cells. Sci Rep. 2016 Aug 18;6:31214.

  [2]. Yoon-Kyung Chang, et al. Dapagliflozin, SGLT2 Inhibitor, Attenuates Renal Ischemia-Reperfusion Injury. PLoS One. 2016; 11(7): e0158810.

  [3]. Chiba Y, et al. Dapagliflozin, a Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitor, Acutely Reduces Energy Expenditure in BAT via Neural Signals in Mice. PLoS One. 2016 Mar 10;11(3):e0150756.

  [4]. Akahane K, et al. Efficacy of Mitiglinide Combined with Dapagliflozin in Streptozotocin-nicotinamide-induced Type 2 Diabetic Rats and in Zucker Fatty Rats. Drug Res (Stuttg). 2015 Aug;65(8):416-21.

  [5]. Sakaeda T, et al. Susceptibility to serious skin and subcutaneous tissue disorders and skin tissue distribution of sodium-dependent glucose co-transporter type 2 (SGLT2) inhibitors. Int J Med Sci. 2018 Jun 13;15(9):937-943.

合成路线

461432-24-6 ~43% 461432-26-8

文献：WO2010/48358 A2, ; Page/Page column 32-33 ; WO 2010/048358 A2

714269-57-5 ~% 461432-26-8

文献：US2008/4336 A1, ; Page/Page column 21-22 ;

90-80-2 ~% 461432-26-8

文献：WO2013/152476 A1, ;

19094-56-5 ~% 461432-26-8

文献：WO2013/152476 A1, ;

32469-28-6 ~% 461432-26-8

文献：WO2013/152476 A1, ;

21739-92-4 ~% 461432-26-8

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 57, # 4 p. 1236 - 1251

864070-18-8 ~% 461432-26-8

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 57, # 4 p. 1236 - 1251

498-07-7 ~% 461432-26-8

文献：US2014/128595 A1, ;

21900-52-7 ~% 461432-26-8

文献：Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 57, # 4 p. 1236 - 1251

制备

5-溴-2-氯苯甲酸经酰氯化、与苯乙醚发生付-克反应、还原羰基得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，再与2，3，4，6-四-O-三甲基硅-D-吡喃葡萄糖酸-1，5-内酯缩合、异头碳羟基醚化、脱保护得2-氯-5-（1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-I-基）-4’-乙氧基二苯甲烷，然后以Et3SiH/BF3·OEt2还原脱除甲氧基、乙酐酯化、水解制得降糖药达格列净，总收率约40%。