162401-32-3

• 常用中文名：罗氟司特
• 常用英文名：Roflumilast
• CAS号：162401-32-3
• 分子式：C₁₇H₁₄Cl₂F₂N₂O₃
• 分子量：403.207
• 相关类别： 原料药 呼吸系统用药 平喘药
• 发布时间：2018-08-13 11:33:24
• 更新时间：2024-01-02 17:05:55
• Roflumilast 是一种选择性的 PDE4 抑制剂,作用于 PDE4A1,PDEA4,PDEB1 和 PDEB2,IC50 分别为 0.7,0.9,0.7 和 0.2 nM。

名称

• 中文名: 罗氟司特
• 英文名: roflumilast
• 英文别名: Daxas; EINECS 223-583-8; 3-(Cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide; Benzamide, 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)-; MFCD00938270; Roflumilast; 3-(CYCLOPROPYLMETHOXY)-N-(3,5-DICHLOROPYRIDIN-4-YL)-4-(DIFLUOROMETHOXY)BENZAMIDE; Daliresp

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 430.6±45.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 158°C
• 分子式: C₁₇H₁₄Cl₂F₂N₂O₃
• 分子量: 403.207
• 闪点: 214.2±28.7 °C
• 精确质量: 402.034943
• PSA: 60.45000
• LogP: 4.84
• 外观性状: 固体;White to Orange to Green powder to crystal
• 蒸汽压: 0.0±1.0 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.604
• 储存条件: Refrigerator

生物活性

• 描述: Roflumilast 是一种选择性的 PDE4 抑制剂,作用于 PDE4A1,PDEA4,PDEB1 和 PDEB2,IC50 分别为 0.7,0.9,0.7 和 0.2 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 磷酸二酯酶(PDE)
  研究领域 >> 炎症/免疫
• 靶点:

  IC50: 0.7 nM (PDE4A1), 0.9 nM (PDE4A4), 0.7 nM (PDE4B1), 0.2 nM (PDE4B2)[1]

• 体外研究: 罗氟司特除了PDE4外不影响PDE酶,并且是测试的大多数PDE4剪接变体的亚纳摩尔抑制剂。除了PDE4C外,它没有显示PDE4亚型选择性(4C1,IC50 = 3 nM; 4C2,IC50 = 4.3 nM),其效力略低[2]。罗氟司特是一种有效的选择性PDE4抑制剂。罗氟司特是单选择性PDE4抑制剂,因为它不影响其他PDE同工酶,包括PDE1,PDE2,PDE3和PDE5,浓度高达10,000倍。罗氟司特抑制人中性粒细胞功能。罗氟司特抑制单核细胞衍生的树突细胞中TNFα的合成。 Rolfumilast抑制CD4 + T细胞中的增殖和细胞因子合成。罗氟司特将增殖抑制到最大约60％,效力(IC30)为7 nM [3]。
• 体内研究: 罗氟司特的动物研究表明,在豚鼠,小鼠或大鼠短期接触烟草烟雾后,以及大鼠暴露于烟草烟雾和细菌脂多糖的组合后,它减少了支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞的积累,并废除了在接触烟草烟雾7个月的大鼠中观察到肺实质内炎症细胞的流入[2]。罗氟司特阻断pIgR -/-小鼠的COPD进展。对于这些研究,每天通过口服管饲法给予9个月大的WT或pIgR -/-小鼠100μg罗氟司特(5μg/ g)或媒介物(4％甲基纤维素,1.3％PEG400)3个月,肺部为在12个月大时收获。与用载体治疗的pIgR -/-小鼠不同,用罗氟司特治疗的小鼠在开始治疗后没有小气道壁重塑的进展。引人注目的是,与9个月大的pIgR -/-小鼠相比,用罗氟司特处理的12个月大的pIgR -/-小鼠的肺气肿指数降低,表明罗氟司特不仅阻止了该模型中肺气肿的进展,而且显然有利于某些解决方案。肺实质的肺气肿破坏[4]。
• 激酶实验: 通过一些修改确定PDE活性。测定混合物含有50mM Tris（pH 7.4），5mM MgCl2,0.5μMcAMP或cGMP，和[3H] cAMP或[3H] cGMP（约30,000cpm /测定），指示浓度的抑制剂和等分试样。酶溶液的最终测定体积为200μL。将化合物的储备溶液在上述Tris缓冲液中以1：100（v / v）稀释;在1％（v / v）DMSO / Tris缓冲液中制备适当的稀释液，在测定中以1：2（v / v）稀释，以在DMSO浓度为0.5％时获得所需的抑制剂终浓度（v / v）。 DMSO本身不影响PDE活动。在37℃预温育5分钟后，通过加入底物（cAMP或cGMP）开始反应，并将测定在37℃下再温育15分钟。然后加入50μL的0.2N HCl以终止反应，并将测定在冰上放置约10分钟。在与25μg5'-核苷酸酶（Crotalus atrox蛇毒）在37℃温育10分钟后，将测定加载到QAE Sephadex A-25（在Poly-Prep色谱柱中1mL床体积）上。用2mL 30mM甲酸铵（pH6.0）洗脱柱子，计算洗脱液的放射性。对于低于总放射性的5％的空白值（在变性蛋白质存在下测量）校正结果。水解的环核苷酸的量不超过原始底物浓度的30％[3]。
• 动物实验: 使用小鼠[4] WT或pIgR - / - 小鼠。对于使用罗氟司特的研究，每天一次，每周5天，通过口服强饲法给予200μL的0.5mg / mL罗氟司特或载体的悬浮液（4％甲基纤维素，1.3％PEG400和5μg药物/ mg动物重量），持续时间为治疗。每天通过口服管饲法用100μg罗氟司特（5μg/ g）或载体（4％甲基纤维素，1.3％PEG400）处理小鼠3个月，并在12月龄时收获肺。
• 参考文献:

  [1]. Hatzelmann A, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast--a selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther. 2010 Aug;23(4):235-56.

  [2]. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol. 2011 May;163(1):53-67.

  [3]. Hatzelmann A, et al. Anti-inflammatory and immunomodulatory potential of the novel PDE4 inhibitor roflumilast in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 2001 Apr;297(1):267-79.

  [4]. Richmond BW, et al. Airway bacteria drive a progressive COPD-like phenotype in mice with polymeric immunoglobulin receptor deficiency. Nat Commun. 2016 Apr 5;7:11240.

  [5]. Ding H, et al. Treatment of obesity-associated overactive bladder by the phosphodiesterase type-4 inhibitor roflumilast. Int Urol Nephrol. 2017 Jul 29.

安全

• 符号: GHS07
• 信号词: Warning
• 危害声明: H315-H319-H335
• 警示性声明: P261-P305 + P351 + P338
• 危害码 (欧洲): Xi
• 风险声明 (欧洲): 36/37/38
• 安全声明 (欧洲): 26
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport