850664-21-0

• 常用中文名：GSK269962A
• 常用英文名：GSK 269962
• CAS号：850664-21-0
• 分子式：C₂₉H₃₀N₈O₅
• 分子量：570.59900
• 相关类别： 医药中间体 杂环化合物 吡啶类化合物 乙基吡啶
• 发布时间：2018-12-23 12:06:19
• 更新时间：2024-01-02 11:44:01
• GSK269962A 是一种有效的 ROCK 抑制剂，作用于重组人 ROCK1 和 ROCK2，IC₅₀ 分别为 1.6 和 4 nM。

名称

• 中文名: N-[3-[[2-(4-氨基呋喃-3-基)-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]氧基]苯基]-4-[[2-(4-吗啉基)乙基]氧基]苯胺
• 英文名: N-(3-{[2-(4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-1-ethyl-1H-imidazo[4,5-c] pyridin-6-yl]oxy}phenyl)-4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzamide
• 英文别名: GSK269962A

物化性质

• 密度: 1.45
• 分子式: C₂₉H₃₀N₈O₅
• 分子量: 570.59900
• 精确质量: 570.23400
• PSA: 155.68000
• LogP: 4.43110
• 外观性状: 粉末
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: GSK269962A 是一种有效的 ROCK 抑制剂,作用于重组人 ROCK1 和 ROCK2,IC50 分别为 1.6 和 4 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 岩石
  信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> 岩石
  信号通路 >> TGF-beta/Smad 信号通路 >> 岩石
  研究领域 >> 心血管疾病
• 靶点:

  ROCK1:1.6 nM (IC50)

  ROCK2:4 nM (IC50)

  RSK1:132 nM (IC50)

  MSK1:49 nM (IC50)

  AKT1:955 nM (IC50)

  AKT2:1350 nM (IC50)

  AKT3:1510 nM (IC50)

  CDK2:3500 nM (IC50)

  GSK3α:1260 nM (IC50)

• 体外研究: GSK269962A对重组人ROCK1的IC50值为1.6nM。 GSK269962A对一组丝氨酸/苏氨酸激酶的选择性也超过30倍。 GSK269962A在预收缩的大鼠主动脉中诱导血管舒张,IC50为35 nM。两者对人类ROCK1都非常有效,GSK269962A的IC50为1.6 nM。另一方面,GSK269962A具有显着改善的激酶选择性特征,对所测试的蛋白激酶组具有至少> 30倍的选择性[1]。
• 体内研究: 口服GSK269965A(0.3,1和3mg/kg)诱导自发性高血压大鼠(SHR)血压的剂量依赖性降低。血压的降低是急剧而严重的。在两种化合物的口服强饲后约2小时观察到对血压的最大影响。在类似的情况下,口服Y-27632(10和30mg/kg)也诱导剂量依赖性的血压降低。对于所有三种Rho激酶抑制剂,血压的降低伴随着心率的急性剂量依赖性增加,可能是由于压力反射机制的激活[1]。
• 激酶实验: 使用闪烁亲近测定法测定纯化的ROCK1（3-543）的酶活性和动力学。在该测定中，将纯化的ROCK1与肽底物（生物素-Ahx-AKRRLSSLRA-CONH2）和33ATP一起温育，随后通过链霉抗生物素蛋白珠捕获定量33P进入肽中。对于IC50测定，将测试化合物以10mM溶于100％DMSO中，随后在100％DMSO中连续稀释。通常在11点稀释范围内测定化合物，测定中的浓度为3倍稀释中的10μM至0.2nM。对于剂量 - 反应曲线，数据被归一化并表示为抑制百分比，使用公式100×[（U-C1）/（C2-C1）]，其中U是未知值，C1是高信号的平均值（0 ％）对照孔，C2是低信号（100％）对照孔的平均值。进行曲线拟合将每种化合物的结果记录为pIC50值[1]。
• 动物实验: 大鼠[1]雄性Sprague-Dawley大鼠（350-400g）用O 2中的5％异氟烷麻醉并通过放血杀死。长度约为2至3毫米的主动脉环由两个0.1毫米直径的钨丝钩悬挂在含有以下组成的克雷布斯的10毫升组织浴中：112毫升NaCl，4.7 mM KCl，2.5 mM CaCl 2,1.2 mM KH2PO2， 1.2mM MgSO 4,25mM NaHCO 3,11.0mM右旋糖，0.01mM吲哚美辛和0.01mM L-NAME。将Krebs维持在37℃并用95％O 2,5％CO 2，pH 7.4充气。使用耦合到模型7D测谎仪的FT03力 - 位移传感器在最佳静止张力（1g）下测量等长力的变化。在60分钟的平衡期后，用标准浓度的KCl（60mM）和去氧肾上腺素（1μM）处理血管。通过以0.5-log单位间隔（1nM至10μM）给药，获得每种组织的对去氧肾上腺素的累积浓度 - 响应曲线。在几次洗涤后，每个容器与EC80浓度的去氧肾上腺素收缩至平衡，并通过以0.5-log单位间隔（0.1nM至1μM）添加累积量的GSK269962A或SB-772077-B来逆转色调。响应表示为用去氧肾上腺素建立的音调的百分比逆转。
• 参考文献:

  [1]. Doe C, et al. Novel Rho kinase inhibitors with anti-inflammatory and vasodilatory activities. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Jan;320(1):89-98.