112965-21-6

• 常用中文名：卡泊三醇
• 常用英文名：Calcipotriene
• CAS号：112965-21-6
• 分子式：C₂₇H₄₀O₃
• 分子量：412.605
• 相关类别： 原料药 专科用药 皮肤科用药
• 发布时间：2018-08-06 22:27:23
• 更新时间：2024-01-02 11:58:33
• Calcipotriol 是一种合成的 VitD3 类似物,对 vitamin D 受体具有高亲和力。

名称

• 中文名: 卡泊三醇搽剂
• 英文名: calcipotriol
• 中文别名: (1a,3b,5z,7e,22e,24s)-24-环丙基-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇; 钙泊三醇; 达力士
• 英文别名: (1R,3S,5Z)-5-[(2E)-2-{(1R,3aS,7aR)-1-[(1R,2E,4S)-4-cyclopropyl-4-hydroxy-1-méthylbut-2-én-1-yl]-7a-méthyloctahydro-4H-indén-4-ylidène}éthylidène]-4-méthylidènecyclohexane-1,3-diol; (1R,3S,5Z)-5-[(2E)-2-{(1R,3aS,7aR)-1-[(1R,2E,4S)-4-cyclopropyl-4-hydroxy-1-methylbut-2-en-1-yl]-7a-methyloctahydro-4H-inden-4-ylidene}ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol; 1,3-Cyclohexanediol, 5-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R,2E,4S)-4-cyclopropyl-4-hydroxy-1-methyl-2-buten-1-yl]octahydro-7a-methyl-4H-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylene-, (1R,3S,5Z)-; Didrogyl; Calcipotriol hydrate; 25-HYDROXYCHOLECALCIFEROL; Calcifediol; 25-HYDROXYVITAMIN D3; Calcipotriene; CALCIPOTRIENE,EP5.3; VITAMIN D3,25-HYDROXY; 9,10-Secochola-5,7,10(19),22-tetraene-1,3,24-triol, 24-cyclopropyl-, (1α,3β,5Z,7E,22E,24S)-; (1R,3S,5Z)-5-[(2E)-2-{(1R,3aS,7aR)-1-[(1R,2E,4S)-4-Cyclopropyl-4-hydroxy-1-methylbut-2-en-1-yl]-7a-methyloctahydro-4H-inden-4-yliden}ethyliden]-4-methylidencyclohexan-1,3-diol; 25-OH vitamin D3; MFCD00866630; (1S,3R,5E,7E,22E,24S)-26,27-Cyclo-9,10-secocholesta-5,7,10,22-tetraene-1,3,24-triol; 26,27-cyclo-9,10-secocholesta-5,7,10,22-tetraene-1,3,24-triol, (1S,3R,5Z,7E,22E,24S)-; Psorcutan; 1,3-Cyclohexanediol, 5-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R,2E,4S)-4-cyclopropyl-4-hydroxy-1-methyl-2-buten-1-yl]octahydro-7a-methyl-4H-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylene-, (1R,3S,5E)-; Calcipotriol; Hidroferol; (1S,3R,5Z,7E,22E,24S)-26,27-Cyclo-9,10-secocholesta-5,7,10,22-tetraene-1,3,24-triol; CALCIDIOL; (5Z,7E,22E,24S)-24-Cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraene-1α,3β,24-triol

物化性质

• 密度: 1.1±0.1 g/cm3
• 沸点: 582.0±50.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 166-168ºC
• 分子式: C₂₇H₄₀O₃
• 分子量: 412.605
• 闪点: 250.6±24.7 °C
• 精确质量: 412.297760
• PSA: 60.69000
• LogP: 5.43
• 外观性状: 白色结晶固体
• 蒸汽压: 0.0±3.7 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.580
• 储存条件: Desiccate at -20°C
• 分子结构:

  1、 摩尔折射率：122.17

  2、 摩尔体积（cm³/mol）：367.2

  3、 等张比容（90.2K）：967.5

  4、 表面张力（dyne/cm）：48.1

  5、 极化率（10-24cm3）：48.43

• 更多:

  1.性状：从甲酸甲酯中结晶。

  2.熔点（℃）：166～168。

  3.UV最大吸收(96%乙醇)：264nm(ε17200)

生物活性

• 描述: Calcipotriol 是一种合成的 VitD3 类似物,对 vitamin D 受体具有高亲和力。
• 相关类别:
  信号通路 >> 维生素 D 相关 >> VD/VDR
  研究领域 >> 炎症/免疫
• 靶点:

  Vitamin D receptor[1]

• 体外研究: 当NHEK细胞不用IL-17A或IL-22刺激时,卡泊三醇略微增强(0.2nM)IL-8mRNA表达或没有效果(2-20nM)。 IL-17A和IL-22的加入显着增加了IL-8的mRNA表达,证实了我们之前的研究。卡泊三醇在2,20和40 nM时以剂量依赖的方式抑制这种增强的IL-8 mRNA表达[1]。用药物处理天然杀伤(NK)细胞调节它们的NK细胞毒性受体或KIR的表达。用100,10或1ng/mL的1,25(OH)2D3,Calcipotriol或FTY720预处理人NK细胞4小时。所有三种浓度的1,25(OH)2D3,Calcipotriol和FTY720在孵育4小时后显着上调NKp30表面NKp30的表达[2]。
• 体内研究: 除Diclofenac加DFMO加Calcipotriol组外,每组中32只动物中有1只死亡,其中所有动物均存活。生存在各组之间平均分配。与安慰剂(线性回归模型)相比,用双氯芬酸加卡泊三醇(p = 0.018)和双氯芬酸加DFMO加卡泊三醇(p = 0.002)治疗组的体重增加显着较小[3]。
• 细胞实验: 正常人表皮角质形成细胞（NHEK）在无血清角质形成细胞生长培养基Epilife中生长，并在所有实验中在第三代使用。在实验前48小时省略生长补充剂。作为对照，将IL-17A和IL-22加入或不加入细胞中。用IL-17A（200ng / mL）和/或IL-22（200ng / mL）刺激培养的NHEK细胞，然后在0.2-40nM存在或不存在Calcipotriol的情况下共孵育以测试其调节作用。 3天后收获细胞并进行实时定量PCR（qPCR）。还收集培养物上清液并在-80℃冷冻直至用于ELISA [1]。
• 动物实验: 小鼠[3]使用160只雌性SKH-1无毛小鼠（6-7周龄）。在UV处理后，将没有肿瘤的小鼠随机分成五组，四个化学预防组（双氯芬酸加DFMO;双氯芬酸加卡泊三醇; DFMO加骨化三醇;和双氯芬酸加DFMO加卡泊三醇）和一个安慰剂组（皮肤洗剂）。本研究中使用的安慰剂组与早期研究中使用的相同。每天一次，每周五天，用测试混合物处理小鼠，共17周。将测试混合物局部施用于小鼠的背部表面。用移液管施加10微升，然后将混合物摩擦到皮肤上。这相当于治疗中每种活性物质的以下剂量：双氯芬酸100μg/周（未稀释30 mg / g），骨化三醇0.166μg/周（未稀释50μg/ g），二氟甲基鸟氨酸463.3μg/周（ DFMO）（139mg / g未稀释）。
• 参考文献:

  [1]. Sakabe JI, et al. Calcipotriol Increases hCAP18 mRNA Expression but Inhibits Extracellular LL37 Peptide Production in IL-17/IL-22-stimulated Normal Human Epidermal Keratinocytes. Acta Derm Venereol. 2014 Sep;94(5):512-6.

  [2]. Al-Jaderi Z, et al. Effects of vitamin D3, calcipotriol and FTY720 on the expression of surface molecules and cytolytic activities of human natural killer cells and dendritic cells. Toxins (Basel). 2013 Oct 28;5(11):1932-47.

  [3]. Pommergaard HC, et al. Combination chemoprevention with diclofenac, calcipotriol and difluoromethylornithine inhibits development of non-melanoma skin cancer in mice. Anticancer Res. 2013 Aug;33(8):3033-9.

  [4]. Reinhard Bredehorst, et al. Induction of Antigen-Specific Tolerance by Peripheral Phagocytosis. US 20150283231 A1.

  [5]. Kaur A, et al. Nanoemulsion loaded gel for topical co-delivery of clobitasol propionate and calcipotriol in psoriasis. Nanomedicine. 2017 May;13(4):1473-1482.

毒性和生态

CHEMICAL IDENTIFICATION RTECS NUMBER : VS2830000 CHEMICAL NAME : 9,10-Secochola-5,7,10(19),22-tetraene-1,3,24-triol, 24-cyclopropyl-, (1-alpha,3-beta,5Z,7E,22E,24S)- CAS REGISTRY NUMBER : 112965-21-6 LAST UPDATED : 199703 DATA ITEMS CITED : 11 MOLECULAR FORMULA : C27-H40-O3 MOLECULAR WEIGHT : 412.67 HEALTH HAZARD DATA ACUTE TOXICITY DATA TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Administration onto the skin SPECIES OBSERVED : Human - woman DOSE/DURATION : 10 gm/kg/6W-I TOXIC EFFECTS : Nutritional and Gross Metabolic - changes in calcium REFERENCE : BMJOAE British Medical Journal. (British Medical Assoc., BMA House, Tavistock Sq., London WC1H 9JR, UK) V.1- 1857- Volume(issue)/page/year: 306,896,1993 TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Administration onto the skin SPECIES OBSERVED : Human - man DOSE/DURATION : 11 gm/kg/11W-I TOXIC EFFECTS : Nutritional and Gross Metabolic - changes in calcium REFERENCE : BMJOAE British Medical Journal. (British Medical Assoc., BMA House, Tavistock Sq., London WC1H 9JR, UK) V.1- 1857- Volume(issue)/page/year: 306,896,1993 TYPE OF TEST : LD50 - Lethal dose, 50 percent kill ROUTE OF EXPOSURE : Administration onto the skin SPECIES OBSERVED : Rodent - rat DOSE/DURATION : >15 mg/kg TOXIC EFFECTS : Behavioral - somnolence (general depressed activity) Behavioral - ataxia Nutritional and Gross Metabolic - weight loss or decreased weight gain REFERENCE : JTSCDR Journal of Toxicological Sciences. (Japanese Soc. of Toxicological Sciences, 4th Floor, Gakkai Center Bldg., 4-16, Yayoi 2-chome, Bunkyo-ku, Tokyo 113, Japan) V.1- 1976- Volume(issue)/page/year: 21(Suppl 2),277,1996 TYPE OF TEST : LD50 - Lethal dose, 50 percent kill ROUTE OF EXPOSURE : Subcutaneous SPECIES OBSERVED : Rodent - rat DOSE/DURATION : 2190 ug/kg TOXIC EFFECTS : Behavioral - convulsions or effect on seizure threshold Lungs, Thorax, or Respiration - dyspnea Gastrointestinal - hypermotility, diarrhea REFERENCE : JTSCDR Journal of Toxicological Sciences. (Japanese Soc. of Toxicological Sciences, 4th Floor, Gakkai Center Bldg., 4-16, Yayoi 2-chome, Bunkyo-ku, Tokyo 113, Japan) V.1- 1976- Volume(issue)/page/year: 21(Suppl 2),277,1996 TYPE OF TEST : LD50 - Lethal dose, 50 percent kill ROUTE OF EXPOSURE : Administration onto the skin SPECIES OBSERVED : Mammal - dog DOSE/DURATION : >1500 ug/kg TOXIC EFFECTS : Behavioral - somnolence (general depressed activity) Gastrointestinal - nausea or vomiting Musculoskeletal - other changes REFERENCE : JTSCDR Journal of Toxicological Sciences. (Japanese Soc. of Toxicological Sciences, 4th Floor, Gakkai Center Bldg., 4-16, Yayoi 2-chome, Bunkyo-ku, Tokyo 113, Japan) V.1- 1976- Volume(issue)/page/year: 21(Suppl 2),277,1996 ** OTHER MULTIPLE DOSE TOXICITY DATA ** TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Administration onto the skin SPECIES OBSERVED : Rodent - rat DOSE/DURATION : 560 ug/kg/4W-I TOXIC EFFECTS : Sense Organs and Special Senses (Eye) - corneal damage Kidney, Ureter, Bladder - other changes in urine composition Nutritional and Gross Metabolic - changes in calcium REFERENCE : JTSCDR Journal of Toxicological Sciences. (Japanese Soc. of Toxicological Sciences, 4th Floor, Gakkai Center Bldg., 4-16, Yayoi 2-chome, Bunkyo-ku, Tokyo 113, Japan) V.1- 1976- Volume(issue)/page/year: 21(Suppl 2),287,1996 TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Subcutaneous SPECIES OBSERVED : Rodent - rat DOSE/DURATION : 364 ug/kg/26W-I TOXIC EFFECTS : Kidney, Ureter, Bladder - changes in bladder weight Blood - changes in serum composition (e.g. TP, bilirubin, cholesterol) Nutritional and Gross Metabolic - changes in calcium REFERENCE : JTSCDR Journal of Toxicological Sciences. (Japanese Soc. of Toxicological Sciences, 4th Floor, Gakkai Center Bldg., 4-16, Yayoi 2-chome, Bunkyo-ku, Tokyo 113, Japan) V.1- 1976- Volume(issue)/page/year: 21(Suppl 2),325,1996 TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Administration onto the skin SPECIES OBSERVED : Mammal - dog DOSE/DURATION : 728 ug/kg/26W-I TOXIC EFFECTS : Kidney, Ureter, Bladder - other changes in urine composition Skin and Appendages - dermatitis, other (after systemic exposure) Nutritional and Gross Metabolic - changes in calcium REFERENCE : JTSCDR Journal of Toxicological Sciences. (Japanese Soc. of Toxicological Sciences, 4th Floor, Gakkai Center Bldg., 4-16, Yayoi 2-chome, Bunkyo-ku, Tokyo 113, Japan) V.1- 1976- Volume(issue)/page/year: 21(Suppl 2),365,1996 ** REPRODUCTIVE DATA ** TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Subcutaneous DOSE : 275 ug/kg SEX/DURATION : female 7-17 day(s) after conception TOXIC EFFECTS : Reproductive - Maternal Effects - other effects Reproductive - Specific Developmental Abnormalities - musculoskeletal system REFERENCE : JTSCDR Journal of Toxicological Sciences. (Japanese Soc. of Toxicological Sciences, 4th Floor, Gakkai Center Bldg., 4-16, Yayoi 2-chome, Bunkyo-ku, Tokyo 113, Japan) V.1- 1976- Volume(issue)/page/year: 21(suppl 2),403,1996 TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Subcutaneous DOSE : 650 ug/kg SEX/DURATION : female 17-21 day(s) after conception lactating female 21 day(s) post-birth TOXIC EFFECTS : Reproductive - Effects on Newborn - growth statistics (e.g.%, reduced weight gain) REFERENCE : JTSCDR Journal of Toxicological Sciences. (Japanese Soc. of Toxicological Sciences, 4th Floor, Gakkai Center Bldg., 4-16, Yayoi 2-chome, Bunkyo-ku, Tokyo 113, Japan) V.1- 1976- Volume(issue)/page/year: 21(suppl 2),439,1996 TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Subcutaneous DOSE : 13 ug/kg SEX/DURATION : female 6-18 day(s) after conception TOXIC EFFECTS : Reproductive - Maternal Effects - other effects Reproductive - Fertility - post-implantation mortality (e.g. dead and/or resorbed implants per total number of implants) Reproductive - Fertility - litter size (e.g. # fetuses per litter; measured before birth) REFERENCE : JTSCDR Journal of Toxicological Sciences. (Japanese Soc. of Toxicological Sciences, 4th Floor, Gakkai Center Bldg., 4-16, Yayoi 2-chome, Bunkyo-ku, Tokyo 113, Japan) V.1- 1976- Volume(issue)/page/year: 21(suppl 2),425,1996

安全

• 危害码 (欧洲): Xi
• 风险声明 (欧洲): 36/37/38
• 安全声明 (欧洲): 26
• 危险品运输编码: UN 2811 6.1 / PGIII

合成路线

上下游产品

上游产品  10
112875-61-3 113082-99-8 765-43-5 87680-65-7
247900-07-8 590366-68-0 81522-68-1 112828-12-3
112849-18-0 87407-47-4
下游产品  0

制备

以维生素D2(Ⅰ)为原料。
维生素D2(12.5g，31.5mmo1)溶于50ml液体二氧化硫，搅拌回流30min，蒸出二氧化硫，残液真空干燥。然后溶于100ml二甲基甲酰胺，再加入咪唑(4.5g，66mmo1)和叔丁基二甲基氯化硅(5.0g，33mmo1)，在20℃搅拌90min。将反应液在500ml乙酸乙酯和200ml水之间进行分配。分取有机层，用水和盐水洗，干燥，浓缩。残液层析分离(用30%乙醚的石油醚溶液洗脱)，得9.4g化合物(Ⅱa)，收率52%，熔点117～118℃(分解)；和7.7g化合物(Ⅱb)，收率42%，熔点121～122℃(分解)。
化合物(Ⅱa)或(Ⅱb)或它们的混合物(16.4g，28.5mmo1)悬浮于250ml 96%乙醇中，加入20g碳酸氢钠，回流90min。冷却，减压部分浓缩，剩余液在乙酸乙酯和水之间进行分配。分取有机层，用水和盐水洗，干燥，浓缩。残液溶于含N-甲基吗啉N-氧化物单水合物(16g，119mmo1)的160ml二氯甲烷溶液。过滤，在回流下往滤液中快速加人二氧化硒(3.0g，27mmo1)在160ml甲醇的溶液。加毕再回流50min。冷却，用二氯甲烷稀释后，用水和盐水洗，干燥，浓缩。残液溶于80ml二甲基甲酰胺，加入咪唑(4.3g，63mmo1)和叔丁基二甲基氯化硅(5.1g，34mmo1)，在20℃搅拌90min,，将反应液在450ml乙酸乙酯和200ml水之间进行分配。分取乙酸乙酯层，用水和盐水洗，干燥，浓缩，得结晶性固体。将该固体经硅胶分离(1%乙醚的石油醚溶液洗脱)，然后用乙醚-乙醇重结晶，得5.7g化合物(Ⅲ)，熔点113～114℃。
化合物(Ⅲ)(4．0g，6.2mmol)溶于10ml乙醚和50ml液体二氧化硫，搅拌30min。蒸出二氧化硫和乙醚，残液减压干燥，再经层析分离(20%乙醚的石油醚溶液洗脱)，得化合物(Ⅳa)，熔点107～109℃(分解)；和化合物(Ⅳb)。
化合物(Ⅳ a) (4.4g，6.2mmo1)溶于120ml二氯甲烷和40ml甲醇，在-65℃通入O3至原料完全反应，约需40min。通入氮气鼓泡，再加入三苯膦(2.5g，9.5mmo1)。缓慢升温至0℃，加二氯甲烷稀释，依次用5%碳酸氢钠溶液、水和盐水洗，干燥，浓缩。残液层析分离(30%乙醚的石油醚溶液洗脱)，得3.2g化合物(Va)，收率81%，熔点122～124℃(分解)；并同时得化合物(Vb)。
化合物(V)(14.3g，22mmo1)悬浮于300ml乙醇中，加入14g碳酸氢钠，回流90min。冷却，减压部分浓缩。剩余液在350ml乙酸乙酯和200ml水之间进行分配。分取有机层，用水和盐水洗，干燥，浓缩。得12.6g结晶性产物，其中含90%化合物(Ⅵa)和5%化合物(Ⅳb)，直接用于下步反应。
上述化合物(Ⅵa)和(Ⅵb)的混合物(10.5g)和锛化物(X)(15g，44mmo1)溶于60ml二甲亚砜，在105℃反应4h。冷却，在250ml乙酸乙酯和200ml水之间进行分配。分取乙酸乙酯层，用水和盐水洗，干燥，减压浓缩。残液层析提纯(10%乙醚的石油醚溶液洗脱)，再用乙醚-甲醇重结晶得7.51g化合物(Ⅶ)，收率63%[以化合物(V)计]，熔点123～124℃。
化合物(Ⅶ)(4.31g，6.74mmo1)溶于8ml四氢呋喃，在冰浴冷却和搅拌下，加入18ml 0.4mol/L CeCl3?6H2O的甲醇溶液，再加入9ml甲醇。在5min中，分批加入0.50g硼氢化钠。加毕，再搅拌10min。在250ml乙酸乙酯和200ml水之间进行分配。分取有机层，用100ml水洗，干燥，减压浓缩。残液层析分离，得1.42g化合物(Ⅷ)，收率33%，熔点122～123℃。
化合物(Ⅷ)(1.13g，1.76mmo1)、170mg蒽和1滴三乙胺溶于75ml甲苯，用高压紫外灯在20℃照射60min。过滤，减压浓缩。残液层析提纯(15%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，得1.04g化合物(Ⅸ)，收率92%。
化合物(Ⅸ)(1.03g，1.61mmo1)和四丁基氟化铵(2.1g，6.7mmo1)溶于40ml四氢呋喃，在60℃反应50min。冷却，在150ml乙酸乙酯和100ml 2%碳酸氢钠溶液之间进行分配。分取有机层，用水和盐水洗，干燥，浓缩。残物经硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯洗脱)，得483mg卡泊三醇，收率73%，熔点166～168℃。