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中文名 度鲁特韦
英文名 dolutegravir
英文别名 2H-Pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazine-9-carboxamide, N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-7-hydroxy-4-methyl-6,8-dioxo-, (4R,12aS)-
(4R,12aS)-N-(2,4-Difluorobenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazine-9-carboxamide
(4R,12aS)-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-7-hydroxy-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazine-9-carboxamide
GSK 1349572
S-349572
Tivicay
(4R,12aS)-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-7-hydroxy-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,12,12a-tetrahydro-2H-pyrido[5,6]pyrazino[2,6-b][1,3]oxazine-9-carboxamide
Dolutegravir
GSK1349572
描述 Dolutegravir是第二代HIV整合酶链转移抑制剂 (INSTI),IC50 为 2.7 nM。
相关类别
靶点

IC50: 2.7 nM (HIV-1 integrase)[1]

体外研究 Dolutegravir(S/GSK1349572)对HIV-1的EC50在PBMC中为0.51nM,在MT-4细胞中为0.71nM,在PHIV测定中为2.2nM,其使用假型自身灭活病毒。 Dolutegravir在增殖IM-9,U-937,MT-4和Molt-4细胞中的50%细胞毒性浓度(CC50)分别为4.8,7.0,14和15μM。在未刺激和刺激的PBMC中,CC50分别为189μM和52μM。基于Dolutegravir对PBMC中HIV-1的EC50(即0.51 nM),这转化为基于细胞的治疗指数至少为9,400 [1]。
体内研究 在单次静脉内(IV)施用Dolutegravir后,大鼠(0.23mL/min/kg)和猴子(2.12mL/min/kg)的血浆清除率低。大鼠和猴子的半衰期相似,约为6小时,稳态分布容积(VSS)较低。口服给药后,当作为禁食雄性大鼠和单只猴子的溶液给药时,Dolutegravir以高口服生物利用度快速吸收(分别为75.6%和87.0%)。 Dolutegravir暴露(Cmax和AUC)随着剂量的增加而增加,口服给予非禁食大鼠250 mg/kg和非禁食猴子高达50 mg/kg,尽管增加量小于比例[2] 。
细胞实验 在增殖的人白血病和淋巴细胞系(IM-9,U-937,MT-4和Molt-4)中用S / GSK1349572(0.16,0.8,4和20nM)进行体外生长抑制(细胞毒性)研究。 )以及受刺激和未受刺激的人PBMC。通过使用CellTiter-Glo荧光素酶试剂来量化ATP水平,以测量化合物抑制细胞生长的能力,作为化合物细胞毒性潜力的指标[1]。
动物实验 对于大鼠和猴子PK研究,Dolutegravir以游离酸或钠盐形式给药。所有剂量均以游离酸表示。 Dolutegravir通过静脉内(IV)短期(2分钟内)推注(1mg / kg)给予三只雄性大鼠和两只雄性猴子。对于单次口服给药,将Dolutegravir作为溶液(5mg / kg)给予三只禁食的雄性大鼠和两只禁食的雄性猴子。将Dolutegravir以5,50,100和250mg / kg的单次口服剂量给予非禁食的雄性大鼠(n = 2 /剂量水平)和3,10和50mg / kg给非禁食的雌性猴子。对于静脉内给药,从大鼠(通过颈静脉插管0.2mL)和猴子(通过后肢的大隐静脉大约0.2或0.5mL)收集血液样品到0.02,0.25,0.5,1,2,4的Na2EDTA处理的注射器中,6,8和24小时。对于口服给药,样品在0.25(仅大鼠),0.5,1,2,4,6 [大鼠(溶液和悬浮液)和猴子(仅溶液)],8和24小时收集。收集后,立即将血液置于湿冰上,然后在1小时内以1740g离心10分钟,在4℃下离心,得到血浆。在分析之前,通过使用基于蛋白质沉淀和LC-MS / MS分析的方法,将所有样品储存在约-20℃或更冷的温度下。
参考文献

[1]. Kobayashi M, et al. In Vitro antiretroviral properties of S/GSK1349572, a next-generation HIV integrase inhibitor. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Feb;55(2):813-21.

[2]. Moss L, et al. The comparative disposition and metabolism of dolutegravir, a potent HIV-1 integrase inhibitor, in mice, rats, and monkeys. Xenobiotica. 2015 Jan;45(1):60-70.

密度 1.53 g/cm3
沸点 669.0±55.0 °C at 760 mmHg
分子式 C20H19F2N3O5
分子量 419.379
闪点 358.4±31.5 °C
精确质量 419.129272
PSA 104.36000
LogP -1.32
蒸汽压 0.0±2.1 mmHg at 25°C
折射率 1.650
储存条件 室温,干燥,密封
危害码 (欧洲) Xi