| 描述 |
SKA-121 是一种选择性的 KCa3.1 激活剂。SKA-121 作用于 KCa3.1 和 KCa2.3,EC50 分别为 109 nM 和 4.4 μM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
EC50: 109 nM (KCa3.1), 4.4 μM (KCa2.3)[1]
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| 体外研究 |
SKA-121,一种通过等量替代方法产生的化合物。 SKA-121是一种典型的阳性门控调节剂,可将KCa3.1的钙浓度响应曲线向左移动。与KCa2.3(EC50 4.4±1.6μM)相比,SKA-121对KCa3.1(EC50109nM±14nM)的选择性为41倍。 SKA-121对代表性KV(KV1.3,KV2.1,KV3.1和KV11.1),NaV(NaV1.2,NaV1.4,NaV1.5和NaV1)具有200-400倍的选择性。 7),以及CaV1.2通道[1]。
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| 体内研究 |
在血压遥测实验中,SKA-121(100mg/kg ip)显着降低血压正常和高血压野生型的平均动脉血压,但在KCa3.1 -/-小鼠中没有。 SKA-121可用作新的KCa3.1选择性药理学工具化合物,尽管其在小鼠中的半衰期相对较短。较低剂量的30mg/kg SKA-121不会产生MAP的显着改变。载体花生油/ DMSO(对于SKA-121为9：1v/v)不会引起MAP或HR的显着改变。 SKA-121的半衰期短(约20分钟),血浆衰减极快(5分钟时为21.3±2.4μM; 1小时时为483±231 nM,4小时时为53±44 nM)。由于SKA-121的溶解性相对较好(logP = 1.79),并且可能在动物实验中添加到饮用水中,因此也可口服给药,并发现其口服可用量约为25％[1]。
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| 激酶实验 |
为了充分评估萘并恶唑SKA-121的选择性，在内部溶液中用250nM游离Ca2 +测定KCa2.1，KCa2.2，KCa2.3和KCa3.1的七点浓度 - 响应曲线[1]。
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| 动物实验 |
小鼠[1]使用12周龄雄性C57Bl / 6J小鼠。对于静脉内施用，将SKA-121以5mg / mL溶解在10％CremophorEL和90％磷酸盐缓冲盐水的混合物中，然后以10mg / kg注射到尾静脉中（每个化合物n = 8只小鼠）。另一组小鼠（n = 8）口服接受SKA-121。在注射后的不同时间点，血液被收集到来自隐静脉的EDTA血液样品收集管中或在深度异氟烷麻醉下通过心脏穿刺收集。在心脏穿刺后，通过切割心脏来处死小鼠，然后移除大脑。个体小鼠通常使用三次点（来自隐静脉的两次血液收集加上末端血液收集）。
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| 参考文献 |
[1]. Coleman N, et al. New positive Ca2+-activated K+ channel gating modulators with selectivity for KCa3.1. Mol Pharmacol. 2014 Sep;86(3):342-57.
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