| 描述 |
KRN4884 是一种 K+ 通道开放剂。在细胞内 ATP (1 mM) 存在下,KRN4884 (0.1-3 μM) 激活 KATP通道 (EC50=0.55 μM), 这种作用存在浓度依赖性。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
EC50: 0.55 μM (KATP channel)[1]
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| 体外研究 |
KRN4884(0.3μM)将ATP诱导的KATP通道抑制的浓度-响应关系向右和略向上方向移动而不改变斜率。在自发或Ca2 +诱导的通道断裂后,KRN4884(1和3μM)部分恢复KATP通道活性。此外,通过尿苷5'-二磷酸(3mM)的存在增强了KRN4884的作用。 KRN4884通过不仅降低通道对ATP的敏感性而且还直接刺激通道的开放来激活心脏KATP通道。 KRN4884(0.3和3μM)以浓度依赖性方式增加外向电流,并且单位电流幅度与无ATP溶液中的KATP通道相似[1]。
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| 体内研究 |
在Sprague-Dawley大鼠中研究了新型吡啶甲脒类型KATP通道开放剂KRN4884对血清甘油三酯水平的影响。口服施用KRN4884(3mg/kg)10天导致血清甘油三酯水平显着降低,这与氯贝特(160mg/kg)相当。 KRN4884和氯贝特降低血清甘油三酯水平伴随着乳糜微粒和极低密度脂蛋白中甘油三酯水平的降低。 KRN4884治疗不影响总胆固醇和磷脂的血清浓度,但会增加游离脂肪酸水平。接受KRN4884的大鼠在脂肪组织和骨骼肌中都表现出脂蛋白脂酶(LPL)活性的增加[2]。
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| 激酶实验 |
将KRN4884作为10mM储备溶液溶解在DMSO中，并在浴液中稀释。细胞暴露的DMSO的最终浓度小于0.1％[1]。为了定量分析KRN4884或其他化合物的作用，通道活性表示为NPoi。通过在每种药物的稳定作用期间积分5-至15-s连续电流记录来计算NPoi。 KRN4884的浓度 - 响应曲线是通过将NPoi归一化为通过用无ATP浴液灌注获得的浓度 - 响应曲线得到的，并拟合Hill方程[1]。
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| 动物实验 |
大鼠[2]获得5周龄雄性Sprague-Dawley（Crj; CD）大鼠并将其圈养在温度受控的环境中，每天光照循环12小时，自由进入水和食物（CE-2）。在6周龄时，将动物分配到载体，氯贝特（160mg / kg）或KRN4884（3mg / kg）治疗组。每天给予药物，以2mL / kg强饲10天，作为0.5％（w / v）羧甲基纤维素的悬浮液。在第9天给予尾铜后1小时测定收缩压。使用血压计的方法。在第10天最后一次给药或载体后4小时，在乙醚麻醉下从每只大鼠的腹主动脉收集非空腹血液。提供血清用于脂质分析。取出附睾脂肪组织，大腿肌肉和肝脏并称重，然后立即浸入液氮中并在-80℃下储存直至使用。附睾脂肪组织和大腿肌肉用于测定脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，肝脏用于确定肝脏甘油三酯脂肪酶（HTGL）活性。
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| 参考文献 |
[1]. Shinbo A, et al. Activation of cardiac ATP-sensitive K+ channels by KRN4884, a novel K+ channel opener. J Pharmacol Exp Ther. 1997 Nov;283(2):770-7. [2]. Yokoyama T, et al. Effects of KRN4884, a novel pyridinecarboxamidine type KATP channel opener, on serum triglyceride levels in rats. Br J Pharmacol. 1997 Apr;120(8):1471-6.
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