| 描述 |
BPO-27 racemate是有效的CFTR抑制剂,IC50值为8 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 8 nM[1]
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| 体外研究 |
苯并嘧啶并-吡咯并-恶嗪二酮BPO-27是PPQ-102的类似物,其抑制CFTR的IC50为8nM。 BPO-27的R对映体抑制CFTR氯化物电导,IC50为4nM,而S对映体无活性。肝微粒体的体外代谢稳定性显示两种对映体均稳定,4小时内代谢低于5％[1]。 (R)-BPO-27在经典ATP结合位点附近结合。全细胞膜片钳研究显示具有电压非依赖性(R)-BPO-27阻断机制的线性CFTR电流。在(R)-BPO-27的浓度下,CFTR氯化物电流抑制50％,CFTR的ATP激活EC50从0.27增加到1.77mM [2]。
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| 体内研究 |
在小鼠腹腔内推注给药后,血清(R)-1衰减,t1 /2≈1.6h,并在肾脏中给予持续的治疗浓度[1]。
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| 细胞实验 |
在表达CFTR的CHO-K1细胞上进行全细胞记录。在建立全细胞构型后，加入BPO-27 5分钟，然后在持续存在BPO-27（0.5或1μM）的情况下通过添加毛喉素（10μM）激活CFTR。通过将来自0mV的保持电位的超极化和去极化电压脉冲施加到+ 80和-80mV之间的电势（20mV的步长）来引发全细胞电流。使用Axopatch-200B在室温下进行记录。使用Digidata 1440A转换器对电流进行数字化，并以5 kHz [2]进行滤波。
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| 动物实验 |
小鼠：（R）-BPO-27以1mg / mL配制在5％DMSO，2.5％吐温-80和2.5％PEG400水溶液中。通过腹膜内注射给予CD1遗传背景中的雄性小鼠300μL（R）-BPO-27制剂。在特定时间，通过眼睛出血收集血液样本。在4小时后，用PBS进行肾动脉灌注后取出肾脏。称重肾脏，与乙酸混合并均质化以进行分析[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Snyder DS, et al. Absolute Configuration And Biological Properties of Enantiomers of CFTR Inhibitor BPO-27. ACS Med Chem Lett. 2013 May 9;4(5):456-459. [2]. Kim Y, et al. Benzopyrimido-pyrrolo-oxazine-dione (R)-BPO-27 Inhibits CFTR Chloride Channel Gating by Competition with ATP. Mol Pharmacol. 2015 Oct;88(4):689-96.
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