1467057-23-3

• 常用中文名：PF-06409577
• 常用英文名：PF 06409577
• CAS号：1467057-23-3
• 分子式：C₁₉H₁₆ClNO₃
• 分子量：341.78800
• 相关类别： 信号通路 表观遗传学 AMPK
• 发布时间：2018-01-13 07:36:14
• 更新时间：2025-08-25 13:54:13
• PF-06409577是有效,选择性的AMPK α1β1γ1 亚型变构激活剂,EC50 值为7 nM。

名称

• 中文名: PF-06409577
• 英文名: 6-chloro-5-(4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl)-1H-indole-3-carboxylic acid
• 英文别名: 6-Chloro-5-[4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl]-1H-indole-3-carboxylic Acid; PF-06409577

物化性质

• 分子式: C₁₉H₁₆ClNO₃
• 分子量: 341.78800
• 精确质量: 341.08200
• PSA: 73.32000
• LogP: 4.55800
• 外观性状: 粉末
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: PF-06409577是有效,选择性的AMPK α1β1γ1 亚型变构激活剂,EC50 值为7 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 表观遗传学 >> AMPK
  信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> AMPK
  研究领域 >> 代谢疾病
• 靶点:

  AMPK α1β1γ1:7 nM (EC50)

• 体外研究: PF-06409577对人和大鼠α1β1γ1同种型具有相似的效力。在针对其他受体,通道,PDE和激酶的广泛筛选中,PF-06409577表现出最小的脱靶药理学。 PF-06409577在膜片钳测定(100μM)中未显示hERG的可检测抑制,并且不是主要人细胞色素P450同种型的微粒体活性的抑制剂(IC50>100μM)[1]。
• 体内研究: PF-06409577在大鼠,狗和猴中表现出中等的血浆清除率,并且具有稳态分布容量的良好分布。在0.5％甲基纤维素悬浮液中口服施用结晶PF-06409577后,PF-06409577在大鼠,狗和猴中迅速被吸收。大鼠,狗和猴子中相应的口服生物利用度值分别为15％,100％和59％。在300mg/kg PF-06409577治疗[1]时,观察到全肾组织中pAMPK相对于总AMPK(tAMPK)的剂量响应性增加,最大3.8倍响应。口服PF-06409577(10,30和100 mg/kg QD)导致肥胖ZSF1动物的蛋白尿剂量依赖性降低,与载体对照相比,24小时尿白蛋白丢失减少2倍以上治疗60天后[1]。
• 激酶实验: PF-06409577在DMSO中制备。将PF-06409577与完全磷酸化的AMPK在测定缓冲液中在室温下孵育15分钟，然后加入PP2a并在室温下再孵育60分钟。猝灭磷酸酶处理并且对于每种同种型添加冈田酸（最终50nM），50nM Cy-5 SAMS肽和等于Km的ATP开始激酶测定。将反应再温育60分钟，并在检测缓冲液中加入10mM EDTA和2nM Eu-pACC抗体淬灭激酶反应。通过320nM的激发监测激酶活性并分别测量665和615nM的发射[1]。
• 动物实验: 大鼠：每天给予0.5％甲基纤维素（po），10,30或100 mg / kg（po）的PF-06409577，3,10或30 mg / kg（po）的PF-249，或饮用时的雷米普利开始加水（1mg / kg /天）并持续68天。收集尿液24小时，并在给药14,28,42和60天后从所有瘦和肥胖大鼠记录体积。在第63天，在禁食16小时后给所有大鼠施用最终剂量。最终剂量后1小时，通过血糖仪测量血糖，收集并处理100μL尾静脉血液样品以测定胰岛素水平和总蛋白质。然后用异氟烷麻醉每只大鼠。收集右肾并立即冷冻夹紧并转移至液氮储存;左肾固定在10％福尔马林中。然后通过从腔静脉中放血使大鼠安乐死[1]
• 参考文献:

  [1]. Cameron KO, et al. Discovery and Preclinical Characterization of 6-Chloro-5-[4-(1-hydroxycyclobutyl)phenyl]-1H-indole-3-carboxylic Acid (PF-06409577), a Direct Activator of Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinase (AMPK), for the Potential Treatment of Diabetic Nephropathy. J Med Chem. 2016 Sep 8;59(17):8068-81.

  [2]. Salatto CT, et al. Selective Activation of AMPK β1-Containing Isoforms Improves Kidney Function in a Rat Model of Diabetic Nephropathy. J Pharmacol Exp Ther. 2017 May;361(2):303-311.

安全

• 符号: GHS07
• 信号词: Warning
• 危害声明: H315-H319-H335
• 警示性声明: P305 + P351 + P338
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport