1260612-13-2

• 常用中文名：肌氨酰260301
• 常用英文名：SAR-260301
• CAS号：1260612-13-2
• 分子式：C₁₉H₂₂N₄O₃
• 分子量：354.403
• 相关类别： 信号通路 PI3K/Akt/mTOR 信号通路 PI3K
• 发布时间：2018-02-26 00:41:35
• 更新时间：2024-01-07 06:45:34
• SAR-260301 是一种选择性PI3Kβ 抑制剂,IC50 为 23 nM.

名称

• 中文名: 肌氨酰260301
• 英文名: sar260301
• 英文别名: 2-{2-[(2S)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one; 2-{2-[(2S)-2-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]-2-oxoethyl}-6-(4-morpholinyl)-4(1H)-pyrimidinone; 4(3H)-Pyrimidinone, 2-[2-[(2S)-2,3-dihydro-2-methyl-1H-indol-1-yl]-2-oxoethyl]-6-(4-morpholinyl)-; SAR-260301

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 分子式: C₁₉H₂₂N₄O₃
• 分子量: 354.403
• 精确质量: 354.169189
• PSA: 78.53000
• LogP: 2.26
• 折射率: 1.683
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: SAR-260301 是一种选择性PI3Kβ 抑制剂,IC50 为 23 nM.
• 相关类别:
  信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> PI3K
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PI3Kβ:23 nM (IC50)

  PI3Kδ:468 nM (IC50)

  PI3Kα:1539 nM (IC50)

  PI3Kγ:10000 nM (IC50)

  Vps34:183 nM (IC50)

  PI3KC2γ:3812 nM (IC50)

  pAkt:49 nM (IC50)

  DNA-PK:2000 nM (IC50)

• 体外研究: 在UACC-62肿瘤细胞系测定中,SAR-260301抑制pAktS473,测得IC50为0.06μM,估计IC90为2μM[1]。在MEF-3T3-myr-p110β机制模型中,SAR260301在低血清条件下抑制PI3Kβ依赖性增殖/活力,IC50为196 nM。在PTEN缺陷的人前列腺肿瘤细胞中,SAR260301在低血清和高血清条件下抑制LNCaP细胞增殖,在处理4天后IC50值分别为2.9和5.0μM,而在浓度升高的PC3细胞中它们在这些条件下无活性。尽管目标参与,但达到10μM。在长时间处理后,3或10μM的SAR260301在低血清条件下抑制PC3细胞增殖,尽管在10μM观察到一些细胞死亡诱导,但实现了14天的细胞抑制效应。 SAR260301还可导致PTEN缺陷型/ BRAF突变型人黑素瘤细胞的抗肿瘤活性,抑制细胞增殖,治疗4天后,UACC-62和WM-266.4的IC40值分别为6.5和3.3μM[2]。
• 体内研究: SAR-260301作为单一药剂在小鼠的人PTEN缺陷型黑素瘤模型中显示抗肿瘤功效。在肿瘤植入后第15天,通过ΔT/ΔC为39％(对照对照小鼠,p = 0.054)测量,SAR-260301治疗导致统计学上显着的肿瘤生长抑制。 SAR-260301在活性剂量下耐受良好,没有毒性迹象,也没有体重减轻。口服SAR-260301显示pAkt-S473持续靶标抑制(≥50％)至少7小时。 SAR-260301具有适度的终末消除半衰期(t1/2 = 0.87小时,1.4小时,2.5小时,0.87小时,6.9小时和4.5小时雌性SCID小鼠(3 mg/kg,iv),小鼠(10 mg/kg,po),小鼠(100mg/kg,po),雌性裸鼠(3mg/kg,iv),大鼠(10mg/kg,po),雄性比格犬(10mg/kg,po))[ 1]。
• 细胞实验: 通过使用CellTiter-Glo试剂盒定量细胞内ATP来测量细胞增殖。将细胞接种到完全培养基中的96孔黑色微孔板中，用单一或组合的试剂（例如，SAR260301）0.3nM-30μM（0.1％DMSO终浓度）处理96小时。制备浓度矩阵以允许两种化合物之间以不同比例/比例相互作用，每种化合物对应于“射线”。该设计包括每个单个代理（光线1和5）的一条光线和组合的4条光线。根据其IC40值，单独对应于每种化合物的比例效应的有效部分估计在0.05和0.95之间。组合射线对应于SAR26030：Vemurafenib或SAR260301：Selumetinib比例为1：3,1：1,3：1和9：1，基于有效分数估计。这些分数基于IC40计算，因为SAR260301单一药物活性差，IC40值比IC50更好估计[2]。
• 动物实验: 评估小鼠[1] SAR-260301在SCID小鼠的UACC-62黑素瘤皮下异种移植物中的抗肿瘤作用。在治疗前允许肿瘤达到至少150mm 3，并且在治疗期间定期测量肿瘤体积。小鼠用150mg / kg剂量的SAR-260301口服治疗，使用双向（BID）方案，以有利于持续途径抑制，并允许与PC3模型中进行的研究进行比较[1]。
• 参考文献:

  [1]. Certal V, et al. Discovery and optimization of pyrimidone indoline amide PI3Kβ inhibitors for the treatment of phosphatase and tensin homologue (PTEN)-deficient cancers. J Med Chem. 2014 Feb 13;57(3):903-20.

  [2]. Bonnevaux H, et al. Concomitant Inhibition of PI3Kβ and BRAF or MEK in PTEN-Deficient/BRAF-Mutant Melanoma Treatment: Preclinical Assessment of SAR260301 Oral PI3Kβ-Selective Inhibitor. Mol Cancer Ther. 2016 Jul;15(7):1460-71.