1446144-04-2

• 常用中文名：CPI-203
• 常用英文名：CPI203
• CAS号：1446144-04-2
• 分子式：C₁₉H₁₈ClN₅OS
• 分子量：399.897
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 表观遗传学(Epigenetics) Epigenetic Reader Domain 抑制剂
• 发布时间：2018-12-09 17:17:58
• 更新时间：2024-01-02 19:45:30
• CPI-203 是一种有效的,选择性的,细胞通透的 BET bromodomain 抑制剂,抑制 BRD4,IC50 值约为 37 nM。

名称

• 中文名: CPI-203
• 英文名: 6H-​Thieno[3,​2-​f]​[1,​2,​4]​triazolo[4,​3-​a]​[1,​4]​diazepine-​6-​acetamide, 4-​(4-​chlorophenyl)​-​2,​3,​9-​trimethyl-​, (6S)​-
• 英文别名: 2-[(6S)-4-(4-Chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]acetamide; 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-acetamide, 4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-, (6S)-; CPI-203; CPI203

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 690.5±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₉H₁₈ClN₅OS
• 分子量: 399.897
• 闪点: 371.4±34.3 °C
• 精确质量: 399.092072
• PSA: 114.40000
• LogP: 1.85
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±2.2 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.749
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: CPI-203 是一种有效的,选择性的,细胞通透的 BET bromodomain 抑制剂,抑制 BRD4,IC50 值约为 37 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 表观遗传学 >> 表观遗传读者域
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 37 nM (BRD4)

• 体外研究: CPI203在体外和细胞中抑制BRD4,但在体外不影响BRD4激酶活性[1]。 CPI203在分析的所有9种MCL细胞系中发挥细胞抑制作用,GI50范围为0.06至0.71μM,在来自健康供体的正常PBMC中具有低细胞毒性。此外,来那度胺和CPI203通过靶向IRF4和MYC,有效激活了对硼替佐米耐药的MCL细胞的细胞死亡程序[2]。
• 体内研究: BRD4在体内介导CTD Ser2磷酸化[1]。在REC-1荷瘤小鼠中,来那度胺与CPI203(2.5 mg/kg,ip)的组合通过消除MYC和IRF4表达以及诱导凋亡来协同增强每种单一药剂的抗肿瘤特性[2]。
• 激酶实验: BRD4，PTEFb和TFIIH的体外激酶测定在20μL50mM Tris，pH 7.5,5mM DTT，5 mM MnCl2和5 mM MgCl2中用10μCiγ32PATP（6,000 Ci / mM）和/或40进行指示μMATP。将激酶反应在30℃温育1小时，然后通过SDS / PAGE分离蛋白质;通过磷成像仪定量磷酸化的程度。对于动力学测量，将定量值绘制在Lineweaver-Burke图上以计算Vmax和Km值。当使用激酶抑制剂时，在激酶反应开始时加入适当稀释的抑制剂。用等体积的DMSO处理模拟处理的激酶反应。
• 细胞实验: 将MCL原代细胞（1.5×105）和细胞系（4×104）与来那度胺和/或PI203一起温育。在分光光度测量之前，再加入MTT（3-（4,5-二甲基噻唑基-2）-2,5-二苯基溴化四唑溴化物）试剂2-6小时。每次测量一式三份。使用未处理的对照细胞作为参考表示值。 GI50计算为产生50％生长抑制的浓度。使用Calcusyn软件版本2.0计算组合指数（CI）。
• 动物实验: 将CB17-严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠皮下接种107个指定MCL细胞系的细胞，并如前所述监测肿瘤生长和生命参数。对于来那度胺和来那度胺 - 硼替佐米给药，将小鼠随机分配到每组3-4只小鼠的组中，并通过腹膜内注射每周两次剂量的硼替佐米（0.15mg / kg），每日剂量的来那度胺（50mg / kg），来那度胺和硼替佐米的组合，或等量的载体。在来那度胺-CPI203方案中，将总共22只REC-1荷瘤小鼠随机分配到5-6只小鼠的队列中，每天腹膜内注射2.5mg / kg CPI203，每日腹腔注射50mg /公斤来那度胺，两种药剂或等量的载体。接种后26至29天，根据机构指南杀死动物，并使用抗磷酸化组蛋白H3，切割的半胱天冬酶-3（5A1E）和MYC（D84C12），IRF4（M-）的一抗对肿瘤样品进行免疫组织化学染色。 17）和血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1）（M20），CD19（LE-CD19），Blimp-1（克隆Ros195G / G5），PAX5（克隆24），CCL3和CD38，如前所述。使用Olympus DP70显微镜和Cell B Basic Imaging Software评估制剂。
• 参考文献:

  [1]. Devaiah BN, et al. BRD4 is an atypical kinase that phosphorylates serine2 of the RNA polymerase II carboxy-terminal domain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 May 1;109(18):6927-32.

  [2]. Moros A, et al. Synergistic antitumor activity of lenalidomide with the BET bromodomain inhibitor CPI203 in bortezomib-resistant mantle cell lymphoma. Leukemia. 2014 Oct;28(10):2049-59.

安全

• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport