<生产厂家价格>

OSI-027

OSI-027用途

OSI-027 是一种 ATP 竞争性的 mTOR 激酶活性抑制剂，IC₅₀ 为 4 nM。OSI-027 抑制 mTORC1 和 mTORC2，IC₅₀ 分别为 22 nM 和 65 nM。

OSI-027名称

[ CAS 号 ]:
936890-98-1

[ 中文名 ]:
反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-7-基]环己烷羧酸

[ 英文名 ]:
OSI-027

[英文别名 ]:

K1146_Kinasechem
cc-501
OSI-027
S2624_Selleck
UNII-25MKH1SZ0M

OSI-027生物活性

[ 描述 ]:

OSI-027 是一种 ATP 竞争性的 mTOR 激酶活性抑制剂,IC50 为 4 nM。OSI-027 抑制 mTORC1 和 mTORC2,IC50 分别为 22 nM 和 65 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> mTOR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

mTORC1:22 nM (IC50)

mTORC2:65 nM (IC50)

mTOR:4 nM (IC50)

PI3K-γ:0.42 μM (IC50)

PI3K-α:1.3 μM (IC50)

DNA-PK:1 μM (IC50)

Autophagy

[体外研究]

OSI-027是一种ATP竞争性抑制剂,靶向mTORC1和mTORC2,IC50分别为22 nM和65 nM。 OSI-027还抑制PI3K-α,PI3K-γ和DNA-PK,IC50分别为1.3μM,0.42μM和1.0μM。 OSI-027抑制磷酸-4E-BP1的mTOR信号传导,IC50为1μM[1]。

[体内研究]

用雷帕霉素或OSI-027处理12天对GEO结肠直肠异种移植物生长的影响与我们的体外实验一致。用雷帕霉素(20mg/kg)处理抑制磷酸-S6和磷酸-4E-BP1,而Akt磷酸化增加29％。相反,OSI-027(65mg/kg)抑制mTORC1和mTORC2效应子。 2小时后,观察到4E-BP1,Akt和S6磷酸化降低,并且S6和Akt的抑制持续24小时。 OSI-027的血浆药物浓度与这些对mTORC1和mTORC2信号传导的作用成反比。 OSI-027的中位血浆药物浓度在2小时时为21.3μM,在8小时时为14.9μM。在H292人肺和Ovcar-5人卵巢异种移植肿瘤中测试OSI-027加舒尼替尼的体内功效。用OSI-027(50mg/kg)处理21天的H292肿瘤在治疗持续时间(TGI)中具有61％的中值肿瘤生长抑制。舒尼替尼(40 mg/kg)治疗21天,中位TGI为47％。然而,将OSI-027与舒尼替尼组合的中位TGI为100％,最大肿瘤消退率为59％,与单独的任一药物相比具有统计学显着性改善。用OSI-027或舒尼替尼治疗的Ovcar-5异种移植肿瘤分别具有55％和68％的中值TGI。施用舒尼替尼的OSI-027具有显着更好的中位TGI 100％,最大肿瘤消退率为38％[1]。在雷帕霉素(RAPA)组中,3只大鼠表现出典型的LTx-aGVHD症状,并在肝脏后27至35天死亡移植(LT);其余5只大鼠未出现LTx-aGVHD症状并存活超过100天。相比之下,OSI-027组中的7只大鼠存活超过100天而没有LTx-aGVHD症状,并且只有一只大鼠表现出LTx-aGVHD症状并且在LT后第33天死亡[2]。

[激酶实验]

通过SelectScreen分析服务在100mM ATP浓度下进行包括蛋白质和脂质激酶在内的一组40种其他重组激酶的测定。使用Ambit KinomeScan平台[1]，在单一浓度的OSI-027或OXA-01（3μM）下测试一组广泛的激酶，以评估每种激酶或突变体变体的抑制百分比。

[细胞实验]

为了研究药物治疗对细胞信号传导的影响，将Ovcar-3细胞接种在正常生长培养基中。 24小时后，除去血清并将细胞血清饥饿过夜。将雷帕霉素，OSI-027和OXA-01溶解于DMSO中，并以不同浓度加入细胞中。孵育2小时后，细胞用10 ng / mL胰岛素刺激生长因子3至5分钟，然后用冷PBS冲洗并裂解[1]。

[动物实验]

小鼠[1]对于异种移植模型，收获细胞，皮下植入nu / nu CD-1小鼠的右侧，并分析肿瘤生长。携带GEO异种移植物的小鼠用OSI-027（65mg / kg）或载体处理12天，并在第2,8和24小时收集肿瘤。包括肿瘤生长抑制和回归计算。大鼠[2]使用无特定病原体的雌性Lewis大鼠，雄性BN大鼠，雄性Lew-Tg（CAG-EGFP）YsRrrc大鼠和雄性Lew-TgYsRrrc大鼠。进行原位LT。没有使用抗生素。在LT（30分钟内）后立即通过阴茎背静脉将新鲜制备的脾细胞（4×108，悬浮在500μLPBS中）的Lew-Tg YsRrrc大鼠输注到每个受体中。 LTx-aGVHD模型大鼠分为三个实验组：RAPA（1mg / kg），OSI-027（1mg / kg）或对照（等量载体）组;从第7天到第15天，通过尾静脉给予治疗。

[参考文献]

[1]. Falcon BL, et al. Reduced VEGF production, angiogenesis, and vascular regrowth contribute to the antitumor properties of dual mTORC1/mTORC2 inhibitors. Cancer Res. 2011 Mar 1;71(5):1573-83.

[2]. Zhi X, et al. OSI-027 modulates acute graft-versus-host disease after liver transplantation in a rat model. Liver Transpl. 2017 Sep;23(9):1186-1198.

[3]. Zhang Y, et al. PP2AC Level Determines Differential Programming of p38-TSC-mTOR Signaling and Therapeutic Response to p38-Targeted Therapy in Colorectal Cancer. EBioMedicine. 2015 Nov 19;2(12):1944-56.

[相关活性小分子]

OSI-027物理化学性质

[ 密度 ]:
1.6±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
591.4±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₁H₂₂N₆O₃

[ 分子量 ]:
406.438

[ 闪点 ]:
311.5±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
406.175354

[ PSA ]:
131.42000

[ LogP ]:
-0.37

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±3.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.788

[ 储存条件 ]:
-20℃

OSI-027

OSI-027用途

OSI-027名称

OSI-027生物活性

OSI-027物理化学性质

推荐生产厂家/供应商：

相关化合物