<生产厂家价格>

5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺

用途

AZD-1480 是一种新颖的 JAK2 的ATP竞争性抑制剂,IC50 值为 < 0.4 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
935666-88-9

[ 中文名 ]:
5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺

[ 英文名 ]:
AZD1480

[英文别名 ]:

2xa4
UNII-KL2Z2TLF01
AZD1480,AZD 1480
S2162_Selleck
AZD1480
AZD-1480

生物活性

[ 描述 ]:

AZD-1480 是一种新颖的 JAK2 的ATP竞争性抑制剂,IC50 值为 < 0.4 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

JAK2:0.4 nM (IC50)

JAK1:1.3 nM (IC50)

[体外研究]

AZD1480(5μM)通过抑制Aurora激酶诱导G2/M阻滞和细胞死亡[1]。 AZD1480是一种有效的JAK2抑制剂,可抑制人多发性骨髓瘤细胞的生长,存活,以及FGFR3和STAT3信号传导以及下游靶标,包括Cyclin D2。在低微摩尔浓度下,AZD1480阻断细胞增殖并诱导骨髓瘤细胞系的凋亡[2]。 AZD1480有效阻断人和小鼠胶质瘤细胞中组成型和刺激诱导的JAK1,JAK2和STAT-3磷酸化,并导致细胞增殖减少和细胞凋亡诱导[3]。 AZD1480是一种有效的,竞争性的JAK1/2激酶小分子抑制剂,能够以STAT3依赖性方式抑制STAT3磷酸化和肿瘤生长。 AZD1480通过影响肿瘤微环境来抑制肿瘤血管生成和转移[4]。

[体内研究]

AZD1480抑制人类实体瘤和多发性骨髓瘤的异种移植模型中的STAT3磷酸化[1]。在体内,AZD1480通过抑制STAT-3活性抑制皮下肿瘤的生长并增加携带颅内胶质母细胞瘤(GBM)肿瘤的小鼠的存活率,表明AZD1480对JAK/STAT-3途径的药理学抑制应考虑用于研究。治疗GBM肿瘤患者[3]。在小鼠同系实验和自发转移模型中,AZD1480阻断骨髓细胞的肺浸润和肺转移的形成。此外,AZD1480可减少人类异种移植肿瘤模型中的血管生成和转移[4]。 AZD1480抑制具有持久Stat3活性的人类实体瘤异种移植物的生长[5]。

[激酶实验]

使用重组Jak1，Jak2或Jak3在50mM HEPES pH 7.3,1mM DTT，0.01％Tween-20,50mM / mL BSA和10mM MgCl 2的缓冲条件下进行AZD1480的抑制研究。 Jak3酶在昆虫细胞中表达为N-末端GST融合物，并通过谷胱甘肽亲和力和尺寸排阻色谱法纯化。使用1.5μM肽底物（Jak1：FITC-C6-KKHTDDGYMPMSPGVA-NH2，Jak2和Jak3：）在AZD1480（10点剂量反应，一式三份，半对数稀释步骤中从8.3μM至0.3nM）存在下测定酶。 FAM-SRCtide）并在它们各自的ATP Km（Jak1：55μM，Jak2：15μM，Jak3：3μM）下筛选并且接近5mM的生理ATP浓度。通过Caliper LC3000系统分离和定量磷酸化和未磷酸化的肽以计算抑制百分比。

[细胞实验]

将Renca或786-O细胞悬浮于含有5％FBS的DMEM培养基中，并接种于96孔板（每孔5×103）中以使其粘附，然后用DMSO或AZD1480处理48小时。通过MTS测定确定细胞活力。用Mikrotek Laborsysteme测量490nm处的吸光度。从携带肿瘤的小鼠中富集小鼠内皮细胞和脾CD11b + / c-髓样细胞，并在5％FBS RPMI-1640培养基中培养。 HUVEC在完全培养基中的胶原蛋白1包被的平板上培养。用DMSO和AZD1480以不同剂量处理所有细胞24小时。通过手动计数细胞数确定细胞活力。所有实验重复3次。

[动物实验]

对于皮下（sc）肿瘤模型，将悬浮在100μLPBS中的2.5×106 Renca或786-O细胞分别注射到BALB / c或裸鼠的胁腹中。当平均肿瘤体积达到约100-150mm 3时，如所示，AZD1480或载体通过口服管饲法以50mg / kg的剂量每天一次或每天两次以30mg / kg给药。每隔一天用卡尺测量肿瘤大小。对于实验性肺转移模型，将悬浮在500μLPBS中的0.1×106 Renca或1×106 786-O细胞分别通过尾静脉注射到BALB / c或裸鼠。三天后，分别用AZD1480（50mg / kg / d）或载体口服小鼠Renca肿瘤21天和786-O肿瘤60天。对于Calu-6模型，将基质胶中的3×106个肿瘤细胞皮下植入裸鼠的侧腹，随机分入载体（每日两次，BID）和药物治疗（AZD1480,30mg / kg BID）组，并口服给药每天19天。对于自发性肺转移模型，通过轻柔地穿透皮肤，将悬浮在100μLPBS中的2×105个4T1细胞注射到雌性BALB / c小鼠的乳腺中。 AZD1480（50mg / kg / d）或载体口服给药21天。

[参考文献]

[1]. Derenzini E, et al. The JAK inhibitor AZD1480 regulates proliferation and immunity in Hodgkin lymphoma. Blood Cancer J. 2011 Dec;1(12):e46.

[2]. Scuto A, et al. The novel JAK inhibitor AZD1480 blocks STAT3 and FGFR3 signaling, resulting in suppression of human myeloma cell growth and survival. Leukemia. 2011 Mar;25(3):538-50.

[3]. McFarland BC, et al. Therapeutic potential of AZD1480 for the treatment of human glioblastoma. Mol Cancer Ther. 2011 Dec;10(12):2384-93.

[4]. Xin H, et al. Antiangiogenic and antimetastatic activity of JAK inhibitor AZD1480. Cancer Res. 2011 Nov 1;71(21):6601-10.

[5]. Hedvat M, et al. The JAK2 inhibitor AZD1480 potently blocks Stat3 signaling and oncogenesis in solid tumors. Cancer Cell. 2009 Dec 8;16(6):487-9

[6]. Ni J, et al. Tyrosine receptor kinase B is a drug target in astrocytomas. Neuro Oncol. 2017 Jan;19(1):22-30.

[相关活性小分子]