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PLX-4720

PLX-4720用途

PLX-4720 是一种有效的,选择性的 B-RafV600E 抑制剂,IC50 值为 13 nM；与对 c-Raf-1 的选择性相同,是野生型 B-Raf 选择性的 10 倍。

PLX-4720名称

[ CAS 号 ]:
918505-84-7

[ 中文名 ]:
N-[3-[(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)羰基]-2,4-二氟苯基]-1-丙磺酰胺

[ 英文名 ]:
PLX-4720

[英文别名 ]:

PLX 4720,PLX-4720
PLX-4720
S1152_Selleck
PLX4720

PLX-4720生物活性

[ 描述 ]:

PLX-4720 是一种有效的,选择性的 B-RafV600E 抑制剂,IC50 值为 13 nM；与对 c-Raf-1 的选择性相同,是野生型 B-Raf 选择性的 10 倍。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

B-RafV600E:13 nM (IC50)

B-Raf:160 nM (IC50)

BRK:130 nM (IC50)

FRK:1300 nM (IC50)

Csk:1500 nM (IC50)

Src:1700 nM (IC50)

FAK:1700 nM (IC50)

FGFR:1900 nM (IC50)

KDR:2300 nM (IC50)

HGK:2800 nM (IC50)

CSF1R:3300 nM (IC50)

Aurora A:3400 nM (IC50)

[体外研究]

PLX-4720对野生型B-Raf的选择性> 10倍,对其他激酶如Frk,Src,Fak,FGFR和Aurora A的选择性> 100倍,IC50为1.3-3.4μM。 PLX-4720显着抑制携带B-RafV600E的细胞系中的ERK磷酸化,IC50为14-46nM,而不是野生型B-Raf的细胞。 PLX-4720显着抑制携带B-RafV600E致癌基因的肿瘤细胞系的生长,例如COLO205,A375,WM2664和COLO829,GI50分别为0.31μM,0.50μM,1.5μM和1.7μM。此外,1μM的PLX-4720处理仅在B-RafV600E阳性1205Lu细胞中诱导细胞周期停滞和凋亡,但在B-Raf野生型C8161细胞中不诱导[1]。与PTEN-细胞系相比,PLX-4720处理(10μM)显着诱导PTEN +细胞中BIM的> 14倍表达(4倍),解释了PTEN-细胞对PLX-4720-的抗性。诱导细胞凋亡[2]。

[体内研究]

以20mg/kg /天口服施用PLX-4720在B-RafV600E依赖性COLO205肿瘤异种移植物中诱导显着的肿瘤生长延迟和消退,即使在1g/kg的剂量下也没有明显的小鼠副作用。每天两次100mg/kg的PLX-4720几乎完全消除了携带B-RafV600E的1205Lu异种移植物,而对携带野生型B-Raf的C8161异种移植物没有活性。 PLX-4720的抗肿瘤作用与那些携带V600E突变的细胞中MAPK通路的阻断相关[1]。 PLX-4720以30mg/kg /天的剂量显着抑制8505c异种移植物的肿瘤生长> 90％,并显着降低远处肺转移[3]。

[激酶实验]

对于每种酶（0.1ng），在20mM Hepes（pH 7.0），10mM MgCl 2,1mM DTT，0.01％Tween-20,100nM生物素-MEK蛋白，各种ATP浓度，和在室温下增加PLX-4720的浓度。用5μL含有20mM Hepes（pH 7.0），200mM NaCl，80mM EDTA和0.3％BSA的溶液在2,5,8,10,20和30分钟停止反应。终止溶液还包括来自AlphaScreen蛋白A检测试剂盒的磷酸-MEK抗体，链霉抗生物素蛋白包被的供体珠和蛋白A受体珠。将抗体和珠子在室温下在黑暗中在终止溶液中预孵育30分钟。抗体的最终稀释度为1 / 2,000，每个珠子的最终浓度为10μg/ mL。将测定板在室温下温育1小时，然后在PerkinElmer AlphaQuest读数器上读数。

[细胞实验]

用各种浓度的PLX-4720处理细胞24,48和72小时。通过使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定或MTT测定来测量细胞增殖。对于细胞周期分析，收集上清液和细胞，沉淀并用70％乙醇固定。在用碘化丙锭（10μg/ mL）染色之前，将细胞在37℃下在0.5mg / mL RNase I中温育1小时，以除去残留RNA污染的样品。然后使用EPICS XL装置分析样品。为了评估细胞凋亡，在用膜联蛋白-FITC和碘化丙锭染色之前收获培养基和细胞并沉淀。随后使用EPICS XL装置分析样品。

[动物实验]

将转移性黑素瘤细胞（2×10 6）皮下注射到SCID小鼠的侧腹中，并允许2周达到0.125mm 3的体积。随后，动物每天两次接受100mg / kg PLX4720（口服强饲法）或载体对照，持续15天。每72小时记录肿瘤体积。将每个相应组的平均肿瘤大小标准化为治疗第一天的肿瘤体积。处理15天后，杀死动物并切除肿瘤，用福尔马林固定，石蜡包埋，并通过免疫组织化学分析。

[参考文献]

[1]. Tsai J, et al. Discovery of a selective inhibitor of oncogenic B-Raf kinase with potent antimelanoma activity. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105(8), 3041-3046.

[2]. Paraiso KH, et al. PTEN loss confers BRAF inhibitor resistance to melanoma cells through the suppression of BIM expression. Cancer Res, 2011, 71(7), 2750-2760.

[3]. Nucera C, et al. B-Raf(V600E) and thrombospondin-1 promote thyroid cancer progression. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107(23), 10649-10654.

[4]. Rizzolio S, et al. Neuropilin-1 upregulation elicits adaptive resistance to oncogene-targeted therapies. J Clin Invest. 2018 Aug 31;128(9):3976-3990.

[相关活性小分子]

PLX8394 | 多马莫德 | Encorafenib | LY3009120 | GW 5074 | RAF265 | 3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-[(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)氨基]-4-甲基苯基]苯甲酰胺 | RAF709 | Agerafenib | GDC-0879 | LXH254 | TAK-632 | PLX7904 | HG6-64-1 | Ro 5126766

PLX-4720物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
621.4±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₇H₁₄ClF₂N₃O₃S

[ 分子量 ]:
413.826

[ 闪点 ]:
329.6±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
413.041260

[ PSA ]:
100.30000

[ LogP ]:
3.14

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.646

[ 储存条件 ]:
-20°C

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