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Cinaciguat盐酸盐

Cinaciguat盐酸盐用途

Cinaciguat hydrochloride 是一种有效的可溶性鸟苷酸环化酶 (GC) 活化剂,在血小板中 EC50 值为 15 nM。

Cinaciguat盐酸盐名称

[ CAS 号 ]:
646995-35-9

[ 中文名 ]:
Cinaciguat盐酸盐

[ 英文名 ]:
BAY 58-2667 hydrochloride

[英文别名 ]:

MFCD18782678
Cinaciguat (hydrochloride)

Cinaciguat盐酸盐生物活性

[ 描述 ]:

Cinaciguat hydrochloride 是一种有效的可溶性鸟苷酸环化酶 (GC) 活化剂,在血小板中 EC50 值为 15 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 鸟苷酸环化酶

研究领域 >> 心血管疾病

[ 靶点 ]

EC50:15 nM (Guanylate cyclase)[1]

[体外研究]

在血小板中,Cinaciguat(BAY 58-2667)是一种有效的GC活化剂(EC50 15 nM),但最大效果仅为NO可达到的约1％。在西地那非存在下暴露1分钟后构建Cinaciguat的浓度-响应曲线。没有ODQ,EC50为18nM,并且在ODQ存在下,Cinaciguat的效力没有显着差异,EC50为13nM。 Cinaciguat在血小板中的效力(EC5015nM)与在纯化的重组GC上进行的估计非常相似。最大有效浓度1μM的Cinaciguat将对照GC活性刺激至NO观察到的约25％,与NO的刺激形成对比,随着ODQ预处理GC的比例增加,该活性水平保持恒定[1] 。

[体内研究]

给予Cinaciguat降低了apo-sGC小鼠和WT小鼠的血压并增加了HR。事实上,Cinaciguat在apo-sGC小鼠中的降血压作用比WT小鼠显着更大且持续时间更长。此外,Cinaciguat降低了apo-sGC小鼠的血压,其浓度不影响WT小鼠的血压。此外,Cinaciguat诱导的预收缩主动脉前体视觉的IC50值在apo-sGC小鼠中比WT小鼠低3倍(IC50分别为0.2nM和0.7nM)。总之,我们的研究结果表明,像Cinaciguat这样的sGC激活剂,而不是像BAY 41-2272这样的sGC刺激物激活apo-sGC。此外,观察到Cinaciguat可以调节WT小鼠的血管舒张和血压,这表明即使在健康小鼠中,可用sGC库的一部分也是无血红素的并且对sGC激活剂有反应[2]。

[激酶实验]

在加入精胺NONOate或Cinaciguat之前和之后的不同时间取出血小板悬浮液的等分试样，并立即在100℃下转移至灭活缓冲液（50mM Tris，4mM EDTA，pH7.4）中至少10分钟。使用时，在加入精胺NONOate之前15分钟向血小板中加入10μMODQ。在测定缓冲液（50mM Tris，100μMEDTA，1mM NaGTP，1.3mM MgCl2,50μg/ mL BSA，pH 7.4）中测定纯化的GC活性，终浓度为50ng / mL，用DEA / NO刺激（ 10μM）或Cinaciguat（1μM），与血小板一样进行酶失活。通过放射免疫测定法测量cGMP的水平，并相对于蛋白质的量表示。在每个实验中进行三次独立运行，得到的数据表示为平均值±semean [1]。

[动物实验]

小鼠[2]雄性和雌性小鼠（12周龄）用异氟烷麻醉，用锋利的剃刀刀片取出0.5cm的尾尖，并将尾尖立即放入37℃的新鲜预热的PBS中。直到尾部停止出血的潜伏期被视觉评分并由不知道基因型的观察者用计时器记录。通过使用Hatteras MC4000血压分析系统的尾套，在清醒小鼠中非侵入地测量收缩压（SBP）和心率（HR）。使小鼠习惯于BP测量装置7天。为了确定基础BP，在5天内每天测量小鼠连续15个周期。 L-NAME（100 mg / kg），SNP（1.5 mg / kg），DETA-NO（60 mg / kg），BAY 41-2772（4 mg / kg），Cinaciguat（30μg/ kg）和载体对照（PBS或BAY-化合物20％Cremophor + 20％二乙二醇 - 单乙基 - 醚在PBS中）都是IP给药。在施用SNP后，在注射后5至15分钟记录SBP测量，对于L-NAME和DETA-NO记录在注射后1至25分钟进行，对于BAY-化合物记录在注射后10至25分钟进行。

[参考文献]

[1]. Roy B, et al. Probing the presence of the ligand-binding haem in cellular nitric oxide receptors. Br J Pharmacol. 2008 Apr;153(7):1495-504.

[2]. Thoonen R, et al. Cardiovascular and pharmacological implications of haem-deficient NO-unresponsive soluble guanylate cyclase knock-in mice. Nat Commun. 2015 Oct 7;6:8482.

[相关活性小分子]

Cinaciguat盐酸盐物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₃₆H₄₀ClNO₅

[ 分子量 ]:
602.159

[ 精确质量 ]:
601.259521

[ 储存条件 ]:
2-8℃

Cinaciguat盐酸盐安全信息

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

Cinaciguat盐酸盐文献

Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of cinaciguat, a soluble guanylate cyclase activator, in patients with acute decompensated heart failure.

Clin. Pharmacokinet. 49(2) , 119-29, (2010)

Cinaciguat (BAY 58-2667) is a novel soluble guanylate cyclase activator in clinical development for the treatment of acute decompensated heart failure (ADHF). In patients with ADHF, intravenously admi...

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