E6201

E6201(ER-806201)是MEK1和FLT3的ATP竞争性双激酶抑制剂。E6201抑制MEK1诱导的ERK2磷酸化,IC50值为5.2 nM,MKK4诱导的JNK磷酸化,IC50值为91 nM,MK6诱导的p38 MAPK磷酸化,IC50值为19 nM。抗肿瘤和抗银屑病功效[1][2]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> MEK

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3

MEK1:5.2 nM (IC50)

E6201是MEKK1和MEK家族的抑制剂,但不是MAPK家族。E6201抑制MEKK1、MKK4和MKK6诱导的磷酸化,IC50值分别为31、522和65nm。E6201在10μM时对其他MAPK家族酶如ERK2、JNKs和p38 MAPK没有影响[1]。E6201以50±14 nM的IC50值抑制LPS诱导的TNF转录,但在3μM时不抑制β-肌动蛋白转录,在10μM时仅轻微抑制[1]。E6201分别抑制IC50值为350、860、1100和5400 nM的受体酪氨酸激酶VEGFR2、PDGFR、肝细胞生长因子受体和EGFR,以及IC50值为460 nM的非受体酪氨酸激酶Syk。E6201在10μM时不抑制ZAP-70或IKK,在100μM时不抑制PKC活性[1]。E6201在T细胞有丝分裂原PHA-P刺激48小时后抑制IL-2的产生,IC50值为18 nM[1]。E6201抑制EGF刺激的人类角质形成细胞的增殖,IC50值为160 nM[1]。E6201在用IL-1α或TNFα刺激人类角质形成细胞24小时后抑制IL-8的产生,IC50值分别为60和30 nM[1]。E6201抑制人外周血单个核细胞产生TNFα、IL-1、IL-6和IL-8,IC50值分别为20、16、52和53 nM[1]。E6201(0.08-20.0μM)以剂量依赖性方式显著抑制三阴性乳腺癌(TNBC)细胞增殖和非锚定集落形成[2]。E6201(1μM)抑制磷酸化ERK的表达,诱导TNBC中G1期细胞周期阻滞和凋亡[2]。细胞活力测定[2]细胞系：人TNBC细胞系BT20、HCC70、MDA-MB-231、HCC1806、HCC1937、SUM149和SUM159浓度：0.00、0.08、0.16、0.31、0.63、1.25、2.50、5.00、10.0、20.0μM培养时间：5天结果：以剂量依赖性方式抑制TNBC细胞增殖和非锚定集落形成。Western Blot分析[3]细胞系：人TNBC细胞系BT20、HCC70、MDA-MB-231、HCC1806、HCC1937、SUM149和SUM159浓度：1μM培养时间：0、1、24小时结果：治疗后,受试TNBC细胞系的pERK表达水平快速(1小时明显)和持续(24小时仍明显)下降。

E6201(30 mg/kg；通过尾静脉注射每周三次)抑制TNBC异种移植瘤生长。E6201强烈抑制异种移植肿瘤组织中pERK和Ki-67的表达[2]。动物模型：雌性点头。携带MDA-MB-231-LM2异种移植瘤的Scid伽马小鼠(年龄4至6周大)[2]剂量：30 mg/kg给药：每周通过尾静脉注射给药三次,持续17天结果：与溶媒对照组相比,E6201治疗组小鼠的肿瘤生长抑制率为60%。

[1]. Masaki Goto, et al. E6201 [(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(ethylamino)-8, 9,16-trihydroxy-3,4-dimethyl-3,4,9,19-tetrahydro-1H-2-benzoxacyclotetradecine-1,7(8H)-dione], a novel kinase inhibitor of mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase kinase (MEK)-1 and MEK kinase-1: in vitro characterization of its anti-inflammatory and antihyperproliferative activities. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Nov;331(2):485-95.

[2]. Jangsoon Lee, et al. Anti-tumor and anti-metastasis efficacy of E6201, a MEK1 inhibitor, in preclinical models of triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2019 Jun;175(2):339-351.