(R)-氟比洛芬(Tarenflurbil)

(R)-氟比洛芬(Tarenflurbil)用途

Tarenflurbil ((R)-Flurbiprofen) 是 Flurbiprofen 的 R 型对映体,Tarenflurbil ((R)-Flurbiprofen) 抑制 [3H]9-cis-RA 结合到 RXRα LBD,IC50 为 75 μM。

(R)-氟比洛芬(Tarenflurbil)名称

[ CAS 号 ]:
51543-40-9

[ 中文名 ]:
(R)-2-氟比洛芬氟比洛芬

[ 英文名 ]:
Tarenflurbil

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

R-Flurbiprofen
R-(-)-Flurbiprofen
EINECS 257-264-7
MPC-7869
(2R)-2-(2-fluorobiphenyl-4-yl)propanoic acid
UNII-501W00OOWA
(-)-Flurbiprofen
(R)-Flurbiprofen
(2R)-2-(2-Fluoro-1,1'-biphenyl-4-yl)propanoic acid
Flurizan

(R)-氟比洛芬(Tarenflurbil)生物活性

[ 描述 ]:

Tarenflurbil ((R)-Flurbiprofen) 是 Flurbiprofen 的 R 型对映体,Tarenflurbil ((R)-Flurbiprofen) 抑制 [3H]9-cis-RA 结合到 RXRα LBD,IC50 为 75 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> RAR/RXR

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

IC50: 75 μM (RXRα)[1]

[体外研究]

Tarenflurbil((R)-Flurbiprofen)可显着降低Aβ分泌,但同时增加细胞内Aβ的水平。 [3H] 9-顺式-RA和RXRα之间的结合被未标记的(R)-Flurbiprofen和9-cis-RA竞争性抑制。 (R)-Flurbiprofen可以干扰RXRα和9-顺式-视黄酸(9-顺式-RA)之间的相互作用,并且9-顺式-RA降低Tarenflurbil((R)-Flurbiprofen)Aβ分泌的减少。 Tarenflurbil((R)-Flurbiprofen)治疗显着增加细胞内Aβ物种的水平[1]。具有良好特征的非甾体抗炎药(非甾体抗炎药),Tarenflurbil((R)-Flurbiprofen)仅影响Aβ而非Notchβ形成,表明第二代GSM和非甾体抗炎药物为基础的GSM具有不同关于Notch处理的作用方式[2]。

[体内研究]

Tarenflurbil((R)-Flurbiprofen)早期和晚期治疗的效果在C57BL6/J小鼠中进行评估,该小鼠发展为非缓解型疾病,并且在发展复发缓解(RR)的SJL小鼠中评估-EAE。当在免疫后3天内开始治疗时,Tarenflurbil((R)-Flurbiprofen)完全阻止C57BL6/J小鼠中临床EAE评分的发展。该方案被称为预防性治疗。该作用是剂量依赖性的,完全预防的最小日剂量为5mg/kg /天。 Tarenflurbil((R)-Flurbiprofen)的效果与Fingolimod(FTY720,0.5mg/kg /天)的效果相当,后者用作阳性对照。当在临床表现开始前不久开始治疗时,Tarenflurbil((R)-Flurbiprofen)也显着降低C57BL6/J小鼠的临床EAE评分,称为半治疗(10mg/kg /天)并且当临床评分降低时在第13天(5mg/g /天)[3]完全发展疾病后开始治疗[3]。

[细胞实验]

稳定表达人FLAG-Notch1-ΔE（FLAG-NΔE）或APPswe的HEK293细胞在补充有10％胎牛血清，非必需氨基酸，10μMHepes和300μg/ mL潮霉素或100μg/ 100的Dulbecco改良Eagle培养基中培养。分别为mL Zeocin。对于每个实验，计数细胞并在处理前一天接种于T75烧瓶，6或384孔板（分别用于Nβ，Aβ和NICD实验）。第二天，分别添加GSM，Tarenflurbil（（R）-Flurbiprofen）（200μM），舒林酸硫化物（125μM），AZ1136（25μM），AZ4126（400 nM）或载体对照（Me2SO）在分析条件培养基或细胞之前，将新鲜细胞培养基孵育24,16或5小时（分别用于Nβ，Aβ和NICD实验）[2]。

[动物实验]

小鼠[3]雌性C57BL6 / J和免疫接种10-12周龄的雌性SJL小鼠分别用于研究原发进展性EAE和复发缓解型EAE。在恒定的室温（21±1℃）下，在恒定的室温（21±1℃）下，以常规的明/暗时间表将小鼠饲养在3-5只小鼠中，光从上午7:00到下午7:00。食物和水可随意获得。用Tarenflurbil（（R）-Flurbiprofen），S-氟比洛芬或载体或FTY720通过饮用水口服治疗动物。 FTY720（芬戈莫德）用作0.5mg / kg /天的阳性对照。治疗是连续的，并且在第7天至第7天开始预防性治疗后第3天开始，以便在第13天进行半治疗（C57BL6 / J）临床症状发作前4天进行一些免疫激活用于分析完全开发EAE用于C57BL6 / J小鼠的晚期治疗后或在免疫后19天的疾病的第一个峰值之后用于SJL小鼠的晚期治疗。对于具有疾病的原发进展过程且不能恢复的C57BL6 / J小鼠的晚期治疗，通过药物或媒介浸泡的甜玉米片施用$ {（R） - 氟比洛芬}或载体以确保药物，液体和卡路里在疾病期间摄入。在开始治疗之前，动物习惯于玉米片。对这些不同治疗范例的评估增加了Tarenflurbil（（R）-Flurbiprofen）在人MS中的潜在临床有用性的可预测性。对于“晚期治疗”，根据在第一个峰期期间的临床评分，将小鼠成对分配给载体和$ {（R）-Flurbiprofen}组，使得在治疗开始时两组中的评分相同。 R-Flurbiprofen的剂量在C57BL6 / J小鼠中为2.5,5和10mg / kg，对于SJL小鼠为5mg / kg /天。 S-氟比洛芬以10mg / kg /天使用。 R-和S-氟比洛芬的纯度> 99.9％，通过LC-MS / MS分析在室温下长达7天确认饮用水和食物的稳定性。此后，R-氟比洛芬的回收率为95.7％，S-氟比洛芬的回收率为91.5％。这些实验符合国际疼痛研究协会（IASP）研究和伦理问题委员会的指导方针以及GV-SOLAS的科学动物福利指南。

[参考文献]

[1]. You X, et al. Retinoid X receptor-alpha mediates (R )-flurbiprofen's effect on the levels of Alzheimer's beta-amyloid. J Neurochem. 2009 Oct;111(1):142-9.

[2]. Wanngren J, et al. Second generation γ-secretase modulators exhibit different modulation of Notch β and Aβ production. J Biol Chem. 2012 Sep 21;287(39):32640-50.

[3]. Schmitz K, et al. R-flurbiprofen attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. EMBO Mol Med. 2014 Sep 30;6(11):1398-422.

[相关活性小分子]

维生素A酸；视黄酸 | 4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)甲酰氨基]苯甲酸 | 他米巴罗汀 | 4-[(1E)-2-[5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-萘基]乙烯基]苯甲酸 | 芬维A胺 | 芳维甲酸 | 厚朴酚 | AGN 194310 | AGN 193109 | CD 437 | 阿达帕林 | AR7 | 他扎罗汀 | UVI 3003 | AGN 195183

(R)-氟比洛芬(Tarenflurbil)物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
376.2±30.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
110-113ºC

[ 分子式 ]:
C₁₅H₁₃FO₂

[ 分子量 ]:
244.261

[ 闪点 ]:
181.3±24.6 °C

[ 精确质量 ]:
244.089951

[ PSA ]:
37.30000

[ LogP ]:
4.11

[ 外观性状 ]:
Crystalline Powder | White to off-white

[ 蒸汽压 ]:
0.0±0.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.568

[ 储存条件 ]:
室温，密封，干燥

(R)-氟比洛芬(Tarenflurbil)MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

(R)-氟比洛芬(Tarenflurbil)安全信息

[ 符号 ]:

GHS06

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H301

[ 警示性声明 ]:
P301 + P310

[ 个人防护装备 ]:
Eyeshields;Faceshields;Gloves;type P2 (EN 143) respirator cartridges

[ 危害码 (欧洲) ]:
T:Toxic;

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R25

[ 安全声明 (欧洲) ]:
S26-S36/37/39-S45

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811

[ WGK德国 ]:
3

[ 海关编码 ]:
2916399090

(R)-氟比洛芬(Tarenflurbil)海关

[ 海关编码 ]: 2916399090

[ 中文概述 ]:
2916399090 其他芳香一元羧酸. 增值税率:17.0% 退税率:9.0% 监管条件:无最惠国关税:6.5% 普通关税:30.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 丙烯酸、丙烯酸盐或酯应报明包装

[ Summary ]:
2916399090 other aromatic monocarboxylic acids, their anhydrides, halides, peroxides, peroxyacids and their derivatives VAT:17.0% Tax rebate rate:9.0% Supervision conditions:none MFN tariff:6.5% General tariff:30.0%

(R)-氟比洛芬(Tarenflurbil)文献

Substrate-targeting gamma-secretase modulators.

Science 453 , 925, (2008)

Selective lowering of Abeta42 levels (the 42-residue isoform of the amyloid-beta peptide) with small-molecule gamma-secretase modulators (GSMs), such as some non-steroidal anti-inflammatory drugs, is ...

Christensen, D.D.

J. Clin. Psychiatry 9 , 32, (2007)

更多文献