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2,2'-[[二氢-2-(4-吡啶基)-1,3(2H,4H)-嘧啶二基]二(亚甲基)]二[N,N-二甲基苯胺]

用途

GANT 61 是靶向Hedgehog/GLi通路的 Gli1 和 Gli2 抑制剂。

名称

[ CAS 号 ]:
500579-04-4

[ 中文名 ]:
2,2'-[[二氢-2-(4-吡啶基)-1,3(2H,4H)-嘧啶二基]二(亚甲基)]二[N,N-二甲基苯胺]

[ 英文名 ]:
GANT 61

[英文别名 ]:

gant61
NSC 136476
GANT 61

生物活性

[ 描述 ]:

GANT 61 是靶向Hedgehog/GLi通路的 Gli1 和 Gli2 抑制剂。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> GLI

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Gli1/2[1]

[体外研究]

与靶向Smo(环巴胺)相比,GANT61(20μM)诱导更大的细胞死亡。 GANT61(0,5,10,20μM)抑制人结肠癌细胞系的克隆形成存活。 GANT61(20μM,0-72小时)下调HT29细胞中的Gli1和Gli2表达。 GANT61(0,10μM或20μM)差异调节参与细胞死亡和细胞存活之间平衡的基因[1]。 GANT-61抑制细胞活力并诱导胰腺CSC中的细胞凋亡。 GANT-61抑制Shh途径的下游靶标的表达,降低胰腺CSC中的Gli-DNA相互作用,Gli转录活性和Gli核转位。 GANT-61差异调节参与细胞存活,细胞死亡和多能性的基因。 GANT-61抑制CSCs的运动,侵袭和迁移[2]。 GANT61敏感性与GLI1正相关,与测试的神经母细胞瘤细胞系中的MYCN表达呈负相关。 GANT61下调GLI1,c-MYC,MYCN和Cyclin D1的表达,诱导神经母细胞瘤细胞凋亡[3]。

[体内研究]

GANT-61(40mg/kg,ip,每周三天)抑制NOD /SCIDIL2Rγ缺失小鼠中的CSC肿瘤生长[2]。 GANT61(50mg/kg,po)以加成或协同方式增强用于治疗神经母细胞瘤的化学治疗药物的作用,并减少裸鼠中建立的神经母细胞瘤异种移植物的生长[3]。

[细胞实验]

将细胞（1.5×10 4）与0,1,5和10μMGANT-61在250μL培养基中在96孔板中孵育48和72小时。通过XTT测定确定细胞活力。简言之，将新制备的XTT-PMS标记混合物（50μL）加入细胞培养物中。在450nm处测量吸光度，在650nm处进行λ校正。细胞活力表示为ΔOD（OD 450-OD 650）。通过FACS分析碘化丙啶（PI）染色细胞确定细胞凋亡。简言之，将细胞用胰蛋白酶消化，用PBS洗涤并重悬于含有10μLRNA酶（10mg / mL）的200μLPBS中，并在37℃下孵育30分钟。孵育后，加入50μLPI溶液，并使用流式细胞术分析细胞的凋亡。

[动物实验]

人源化NOD / SCID / IL2Rgammanull小鼠用于测定。在CSC注射之前，将小鼠用尾静脉注射人正常CD34 +外周血干/祖细胞进行人源化。通过尾静脉注射CD34 +外周血干/祖细胞（500个细胞/小鼠，50-75μL体积）。 3天后，将人胰腺CSC（1×103细胞与Matrigel，Becton Dickinson，Bedford，MA，75μL总体积，50：50比例）皮下注射到NOD /SCIDIL2Rγnull小鼠的侧腹（4-6）几个星期）。在CSC植入两周后，小鼠（每组10只小鼠）用GANT-61（0和40mg / kg体重）腹膜内注射，每周三次，持续6周。在实验结束时，对小鼠实施安乐死，并分离肿瘤用于生化分析。

[参考文献]

[1]. Mazumdar T, et al. Hedgehog signaling drives cellular survival in human colon carcinoma cells. Cancer Res. 2011 Feb 1;71(3):1092-102

[2]. Fu J, et al. GANT-61 inhibits pancreatic cancer stem cell growth in vitro and in NOD/SCID/IL2R gamma null mice xenograft. Cancer Lett. 2013 Mar 1;330(1):22-32.

[3]. Wickstrom M, et al. Targeting the hedgehog signal transduction pathway at the level of GLI inhibits neuroblastoma cell growth in vitro and in vivo. Int J Cancer. 2013 Apr 1;132(7):1516-24.

[4]. Neelakantan D, et al. EMT cells increase breast cancer metastasis via paracrine GLI activation in neighbouring tumour cells. Nat Commun. 2017 Jun 12;8:15773.

[相关活性小分子]

GANT 58 | N-[4-氯-3-[5-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯基]-3,5-二甲氧基苯甲酰胺