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乐伐替尼

乐伐替尼用途

Lenvatinib是一种口服,多靶点酪氨酸激酶抑制剂,抑制 VEGFR2(KDR) 和 VEGFR3(Flt-4) 的 IC50 分别为 4 和 5.2 nM。

乐伐替尼名称

[ CAS 号 ]:
417716-92-8

[ 中文名 ]:
4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺

[ 英文名 ]:
Lenvatinib (E7080)

[中文别名 ]:

乐伐替尼

[英文别名 ]:

UNII-EE083865G2
E7080
MFCD16038644
Lenvatinib
Lenvatinib (E7080)

乐伐替尼生物活性

[ 描述 ]:

Lenvatinib是一种口服,多靶点酪氨酸激酶抑制剂,抑制 VEGFR2(KDR) 和 VEGFR3(Flt-4) 的 IC50 分别为 4 和 5.2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

VEGFR2:4 nM (IC50)

VEGFR3:5.2 nM (IC50)

[体外研究]

Lenvatinib抑制KIT激酶,IC50值为100 nM。 lenvatinib以剂量依赖性方式抑制SCF和VEGF诱导的管形成,IC50值分别为5.2和5.1 nM。 Lenvatinib以抑制KIT激酶所需的浓度抑制SCF诱导的另一种表达KIT的人SCLC,H526细胞的增殖。 Lenvatinib对HUVEC中KDR和KIT磷酸化的IC50值比体外H146增殖低约500倍[1]。 Lenvatinib抑制人乳腺癌细胞诱导的血管生成和淋巴管生成,并显着抑制MDA-MB-231的肿瘤生长。 Lenvatinib和贝伐单抗治疗使MVD降低几乎相同的程度[2]。 Lenvatinib在大多数细胞系中抑制高浓度的增殖(平均IC50为23.6-44.17μM),而KM12C结肠癌细胞系中的IC50为9.54μM[3]。

[体内研究]

Lenvatinib以30和100mg/kg(BID,QDx21)以剂量依赖性方式抑制H146肿瘤的生长,并在H146异种移植模型中导致肿瘤消退至100mg/kg。用抗CD31抗体进行的IHC分析显示,与抗VEGF抗体和伊马替尼治疗相比,100mg/kg的lenvatinib降低了微血管密度[1]。给予lenvatinib(100 mg/kg,po),贝伐单抗显着抑制mfp局部肿瘤生长,治疗结束时,lenvatinib也显着抑制区域淋巴结和远端肺转移[2]。

[激酶实验]

使用受体的重组激酶结构域，通过HTRF（KDR，VEGFR1，FGFR1，c-Met，EGFR）和ELISA（PDGFRβ）进行酪氨酸激酶测定。在两种测定中，将4μL连续稀释的lenvatinib在96孔圆板中与10μL酶，16μL聚（GT）溶液（250 ng）和10μLATP溶液（1μMATP）混合（ DMSO的最终浓度为0.1％）。在用于空白的孔中，不添加酶。在对照孔中，不添加测试物品。通过向每个孔中加入ATP溶液来启动激酶反应。在30℃温育30分钟后，通过向每个孔中的反应混合物中加入0.5mol / LEDTA（10μL/孔）来终止反应。将足以进行每种激酶测定的稀释缓冲液加入到反应混合物中。

[细胞实验]

在含有0.5％BSA的SFM中的H146（1.2×103细胞/50μL/孔）在96孔多板中培养。在37℃过夜培养后，加入含有0.5％FBS和几种浓度SCF的SFM（150μL/孔），加入或不加入几种浓度的化合物。培养72小时后，通过WST-1测量存活细胞的比例。

[动物实验]

将雌性BALB / c裸鼠（8-12周龄，20-25g）保持在洁净室条件下。将H146肿瘤细胞（6.5×10 6）皮下（sc）植入小鼠的胁腹区域。接种后12天，将小鼠随机分为对照组（n = 12）和治疗组（n = 6或n = 5），此时间点确定为第1天.Lenvatinib和Imatinib以及VEGF中和抗体悬于0.5分别为％甲基纤维素和盐水，并且对于lenvatinib和伊马替尼每天口服给药两次，并且从第1天到第21天每周两次给予抗体。在指定的天数测量肿瘤体积并计算。抗肿瘤活性显示为相对肿瘤体积（RTV =在第1天指示的天数/体积下计算的肿瘤体积）。

[参考文献]

[1]. Matsui J, et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer. 2008, 122(3), 664-671.

[2]. Matsui J, et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor-receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res. 2008, 14(17),545

[3]. Glen H, et al. E7080, a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor suppresses tumor cell migration and invasion. BMC Cancer. 2011, 11, 309.

[相关活性小分子]

乐伐替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
627.2±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₁H₁₉ClN₄O₄

[ 分子量 ]:
426.853

[ 闪点 ]:
333.1±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
426.109497

[ PSA ]:
115.57000

[ LogP ]:
3.39

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.8 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.697

[ 储存条件 ]:
2-8℃

乐伐替尼合成路线

详细合成路线

乐伐替尼上下游产品

乐伐替尼上游产品

乐伐替尼下游产品

乐伐替尼相关知识

乐伐替尼的作用和生物活性

2018-10-30 13:51:55

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