4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-胺盐酸盐

CCT128930盐酸盐是一种强效且选择性的AKT抑制剂(IC50=6 nM)。通过靶向AKT的Met282(PKA-AKT嵌合体的Met173),CCT128930盐酸盐比密切相关的PKA激酶(IC50=168 nM)具有28倍的选择性,以及比p70S6K(IC50=120 nM)具有20倍的选择性。CCT128930盐酸盐诱导细胞周期停滞、DNA损伤和自噬。抗肿瘤活性[1][2]。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> AKT

Akt2:6 nM (IC50)

PKA:168 nM (IC50)

p70S6K:120 nM (IC50)

Autophagy

Apoptosis

CCT128930盐酸盐对生长抑制的GI50值,对于U87MG人胶质母细胞瘤细胞为6.3μM,对于LNCaP人前列腺癌细胞为0.35μM,对于PC3人前列腺癌细胞为1.9μM,所有这些都是PTEN缺陷的人肿瘤细胞系[1]。CCT128930(0.1-60μM；1小时；U87MG人类胶质母细胞瘤细胞)盐酸盐显示丝氨酸473初始诱导AKT磷酸化达20μM,随后在较高浓度下磷酸化降低[1]。CCT128930盐酸盐抑制AKT的直接底物(Ser9 GSK3β、pThr246 PRAS40和pT24 FOXO1/p32 FOXO3a)在≥5μM,下游靶点pSer235/236 S6RP≥10μM,各总蛋白和GAPDH的水平通常恒定[1]。CCT128930(18.9μM；U87MG人胶质母细胞瘤细胞)盐酸盐在30分钟后引起pSer473 AKT磷酸化增加,持续48小时。总AKT蛋白信号在治疗8小时至48小时内逐渐降低[1]。CCT128930(PTEN-null U87MG人类胶质母细胞瘤细胞；24小时内)盐酸盐导致治疗24小时后G0/G1期细胞从43.6%增加到64.8%[1]。CCT128930(0-10μM；24小时)盐酸盐增加但不抑制HepG2和A549细胞中Akt的磷酸化。CCT128930(0-20μM；24小时)盐酸盐通过下调cyclinD1和Cdc25A,上调p21、p27和p53,诱导细胞周期阻滞在G1期,从而抑制细胞增殖。CCT128930(20μM)盐酸盐通过激活半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-9和PARP触发细胞凋亡。CCT128930(0-20μM；24小时)盐酸盐增加HepG2细胞中ERK和JNK的磷酸化。CCT128930(0-20μM；24小时)盐酸盐激活HepG2细胞的DNA损伤反应,其特征是H2AX、ATM(共济失调毛细血管扩张突变)、Chk1和Chk2的磷酸化[2]。

CCT128930(25或40 mg/kg；每天一次或每天两次,持续5天)盐酸盐在U87MG和BT474人乳腺癌异种移植物中显示抗肿瘤活性[1]。CCT128930(25 mg/kg)在CrTacNCr-Fox1nu小鼠体内的药代动力学参数总结[1]组织途径T1/2(h)Tmax(h)Cmax(μM)Vss(L)Cl(L/h)AUC0-∞ (µMh)生物利用度(%)血浆i.v.0.95 0.083 6.36 0.25 0.325 4.62 100血浆i.p.2.33 0.5 1.28 N/A 0.372 1.33 28.8肿瘤i.p.3.89 1 8.02 N/A 0.06*25.8 N/A血浆p.o.0.57 0.5 0.432 N/A 0.317 0.392 8.5*表观清除率。动物模型：6-8周龄雌性CRTACNR-Fox1nu小鼠[1]剂量：25mg/kg(U87MG人胶质母细胞瘤异种移植物)或40mg/kg(BT474人乳腺癌异种移植物)给药：每天一次,连续5天(U87MG人胶质母细胞瘤异种移植物)；i、 p.每天两次,连续5天(BT474人乳腺癌异种移植物)结果：第12天治疗：对照(T/C)比率为48%。在U87MG人胶质母细胞瘤异种移植物中,没有与此方案相关的体重减轻。具有显著的抗肿瘤作用,在第22天完全停止生长,T/C比率为29%。该方案与最小的体重减轻相关,BT474人乳腺癌异种移植物治疗第15天的最低点仅为初始体重的94.8%。

[1]. Yap TA et al. Preclinical pharmacology, antitumor activity, and development of pharmacodynamic markers for the novel, potent AKT inhibitor CCT128930. Mol Cancer Ther. 2011 Feb;10(2):360-71.

[2]. Wang FZ, et al. CCT128930 induces cell cycle arrest, DNA damage, and autophagy independent of Akt inhibition. Biochimie. 2014;103:118-125.