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Neflamapimod

Neflamapimod用途

Neflamapimod (VX-745) 是有效的,有选择性的 p38α 抑制剂,具有抗炎活性。

Neflamapimod名称

[ CAS 号 ]:
209410-46-8

[ 中文名 ]:
5-(2,6-二氯苯基)-2-((2,4-二氟苯基)硫基)-6H-嘧啶并[1,6-b]哒嗪-6-酮

[ 英文名 ]:
VX-745

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

vx-745
VX 745
VX745
UNII:TYL52QM320
Neflamapimod

Neflamapimod生物活性

[ 描述 ]:

Neflamapimod (VX-745) 是有效的,有选择性的 p38α 抑制剂,具有抗炎活性。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> p38 MAPK

研究领域 >> 炎症/免疫

[体外研究]

Neflamapimod(VX-745)显示PBMC IL-1β和TNFαIC50值分别为45和51nM。 Neflamapimod在全血中也有效,阻断IL-1β和TNFα释放,IC50值分别为150和180nM。 Neflamapimod显示出有希望的选择性特征,p38α对p38β的选择性为20倍(Ki = 220 nM)[1]。 DMSO/DMEM中的Neflamapimod(VX-745)溶液抑制IL-6的产生,IC50为15±9 nM [2]。 Neflamapimod(VX-745; 5.0nM)显示出对密切相关的激酶(包括ERK1,JNK1-3和MK2)的有效活性和1000倍选择性。 Neflamapimod(10 nM-50μM)越来越多地抑制了茴香霉素诱导的p38α活性[3]。 Neflamapimod(VX-745;0.06μM-20μM)抑制BMSC中的IL-6和VEGF分泌。 Neflamapimod可以抑制BM微环境中细胞因子(TNF-α,IL-6,VEGF)诱导的旁分泌MM细胞生长,存活和耐药性。 Neflamapimod以剂量依赖的方式诱导MM.1S,RPMI8226和U266细胞系的适度生长抑制,抑制浓度为50μM(IC50)为10μM[4]。

[体内研究]

Neflamapimod(VX-745; 2.5,5和10 mg/kg)可使小鼠的炎症评分分别提高27％,31％和44％[1]。 Neflamapimod(VX-745; 1.06 mg/kg)显着降低炎症评分,对照组为2.07±0.29,为1.42±0.06 [2]。

[激酶实验]

Neflamapimod抑制p38α和p38β。通过分光光度耦合酶测定法获得抑制这两种p38同源物的IC 50。将固定浓度的酶（15nM的p38α或p38β）与各种浓度的Neflamapimod在DMSO中孵育10分钟。在30℃，0.1M HEPES缓冲液（pH 7.5）中，含有10％甘油，10mM MgCl 2,2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，200μMNADH，150μg/ mL丙酮酸激酶，50μg/ mL乳酸脱氢酶和200μMEGF受体肽。对于p38α和p38β测定，分别用100μM和70μMATP启动反应。监测340nm处吸光度的降低以遵循反应速率。从速率数据评估IC 50作为抑制剂浓度的函数。

[细胞实验]

对于这些实验，将细胞以60,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。每种条件一式三份或更多次测试。第二天，将所有颗粒悬浮液，活性物质或对照溶液新鲜制备，分配并在37℃下温育24小时。然后，小心地丢弃上清液。为了进行MTT测试，向每个孔中加入50μL0.1％MTT溶液3小时。然后将每个孔与200μL二甲基亚砜一起温育1小时。在595nm处测量吸光度。报告的结果表示为平均值±SD。

[动物实验]

II型胶原诱导的关节炎在雄性DBA / 1小鼠中建立，具有微小的修饰。 10周龄雄性DBA / 1小鼠在3周间隔内通过两次皮内注射免疫，使用100μL由1：1（v / v）鸡II型胶原混合物（200μg在10 mM乙酸中）组成的乳液酸）和完全弗氏佐剂。在加强免疫后，将小鼠不处理2-3周，并且在它们在前爪中表现出局灶性腕骨（腕关节）肿胀（2级关节炎严重程度评分）后随机分成5个治疗组。五个处理组是：1：水控制，10 mL / kg，po，bid，（n = 14）; 2：100％丙二醇（PG）载体对照，10mL / kg，po，bid，（n = 8）; 3：PG中的Neflamapimod，10mg / kg，po，bid，（n = 7）; 4：PG中的Neflamapimod，5mg / kg，po，bid，（n = 10）;和5：PG中的Neflamapimod，2.5mg / kg，po，bid，（n = 11）。使用1级至5级评分系统每隔一天对关节炎症状进行评分。爪子炎症开始于手腕上的红斑（1级），进展到手腕局部肿胀（2级），完成手腕肿胀（3级），完成手腕和手掌肿胀（4级），最后完成手腕，手掌和手指的肿胀（5级）。来自两个前爪得分的得分总和用于绘制疾病进展曲线。在第20天处死小鼠并取出爪子，在矢状切片，用苏木精和曙红染色，并评分炎症。组织学上，腕关节炎症开始于滑膜浸润到关节间隙（1级），进展为关节软骨侵蚀（2级），关节软骨和骨侵蚀（3级），最后导致软骨和骨侵蚀伴随血管formation形成（4级）。

[参考文献]

[1]. Duffy JP, et al. The Discovery of VX-745: A Novel and Selective p38α Kinase Inhibitor. ACS Med Chem Lett. 2011 Jul 28;2(10):758-63.

[2]. Pradal J, et al. Intra-articular bioactivity of a p38 MAPK inhibitor and development of an extended-release system. Eur J Pharm Biopharm. 2015 Jun;93:110-7.

[3]. Bagley MC, et al. Rapid synthesis of VX-745: p38 MAP kinase inhibition in Werner syndrome cells. Bioorg Med Chem Lett. 2007 Sep 15;17(18):5107-10. Epub 2007 Jul 13.

[4]. Hideshima T, et al. Targeting p38 MAPK inhibits multiple myeloma cell growth in the bone marrow milieu. Blood, 2003, 101(2), 703-705.

[相关活性小分子]

Neflamapimod物理化学性质

[ 密度 ]:
1.6±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
578.9±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₉H₉Cl₂F₂N₃OS

[ 分子量 ]:
436.262

[ 闪点 ]:
303.9±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
434.981140

[ PSA ]:
72.56000

[ LogP ]:
4.79

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.692

[ 储存条件 ]:
Store at -20°C

Neflamapimod安全信息

[ 海关编码 ]:
2933990090

Neflamapimod海关

[ 海关编码 ]: 2933990090

[ 中文概述 ]:
2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%